Blokkade van interleukine-4Ra door Dupilumab vermindert de kolonisatie van stafylokokken en verhoogt de microbiële diversiteit in CRSwNP

Chronische rhinosinusitis met neuspoliepen (CRSwNP) is een belangrijk klinisch probleem en wordt in verband gebracht met ernstige onvervulde medische behoeften gezien het - tot voor kort - ontbreken van adequate medische therapieën. Het heeft een geschatte prevalentie van 2-4% in de VS en Europa, maar heeft ook een onevenredige last voor de kwaliteit van leven en de economische last.

CRSwNPs is overwegend (bij 62-85% van de patiënten) een type 2 (T2) ziekte, zoals aangetoond door een IL-4high, IL-5high, IL-13high cytokinesignatuur en prominente infiltratie met eosinofielen, basofielen en nieuw aangeworven mestcellen . Een ander kenmerkend kenmerk van CRSwNP's is de kolonisatie van de sinonasale ruimte met Staphylococcus aureus (Staph). Stafylokok vormt <10% van de bacteriële biomassa van de gezonde neus, maar infecties met deze ziekteverwekker worden waargenomen bij de meeste CRSwNP-patiënten en vooral bij patiënten met astma-comorbiditeit of AERD.

Er zijn aanwijzingen voor een opregulerende vicieuze cirkel waarbij type 2-ontsteking een immuundeficiënte toestand bevordert met verminderde aangeboren immuunrespons op stafylokok, leidend tot kolonisatie / infectie met stafylokok en vervolgens met de stafylokok die exotoxinen produceert en andere pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's) die bevorderen en verergeren de T2high-toestand. Een centrale endogene immuunafweer ter bescherming tegen kolonisatie en infectie met stafylokok bestaat uit aangeboren immuunafgeleide antimicrobiële eiwitten (AMP's). Er zijn twee grote families van AMP's, de defensines en de cathelicidines die samen meer dan 2000 eiwitten bevatten. Deze kationische eiwitten bieden immuunafweer tegen een reeks ziekteverwekkers. Downregulatie van de ß-defensinen (BD)-2 en BD-3 en cathelicidine LL-37 is met name relevant voor atopische dermatitis (AD) en ligt ten grondslag aan de specifieke gevoeligheid van AD-huid voor kolonisatie en infectie met stafylokokken. Bij AD kan stafylokokken dus tot 90% van de op de huid aanwezige bacteriesoorten uitmaken. Deze AMP's worden voornamelijk tot expressie gebracht in epitheelcellen, waaronder van de huid, maar worden ook tot expressie gebracht door luchtwegepitheelcellen (AEC's). Sinonasale AEC's produceren alle ß-defensines (BD1-4) en de expressie van BD1-3 is verminderd bij allergische ontstekingsziekten van de luchtwegen. Naast AMP's die worden gedeeld met de dermis, wordt een andere belangrijke AMP, S100A7 (psoriasine), ook op unieke wijze verminderd bij CRS.

Deze verminderde expressie van ß-defensinen en cathelicidine bij AD wordt toegeschreven aan overproductie van IL-4/IL-13. Remming van AMP-expressie bij allergische aandoeningen van de bovenste luchtwegen is ook toegeschreven aan deze cytokinen. Naast het remmen van de productie ervan, blokkeren IL-4/IL-13 ook de mobilisatie van BD-3 naar het oppervlak van stafylokokken. T2-cytokinen bevorderen verder stafylokokbesmetting bij AD door de binding van deze pathogenen aan de atopische huid te verbeteren. Ten slotte kunnen IL-4/IL-13 de vatbaarheid voor infectie verder vergroten door hun nadelige invloed op de barrièrefunctie van de nauwe overgang, waardoor micro-invasieve ziekten en de toegang van PAMP's tot submucosale doelen worden bevorderd.

Het laatste onderdeel van de pro-inflammatoire vicieuze cirkel is het vermogen van van stafylokokken afgeleide enterotoxinen om feedback te geven om de productie van T2-geassocieerde cytokines te verbeteren, waardoor de eosinofiele ontsteking en de verminderde aangeboren immuunafweer tegen pathogenen verder worden verergerd. Deze versterking van de T2-handtekening wordt traditioneel toegeschreven aan de productie van superantigenen (en antigenen) door stafylokok die via hun T-celreceptor Th2-effectorcellen in de sinussen aangrijpen en hun verdere activering en cytokinesecretie stimuleren. Van stafylokokken afgeleide PAMP's, waaronder lipoteichoïnezuur en stafylokok enterotoxine B (SEB), kunnen echter ook de secretie van T2-bevorderende cytokines induceren, zoals IL-33 en TSLP door betrokkenheid van toll-like receptor (TLR)2 en andere pathogeenherkenningsreceptoren (PRR's). ) op AEC's.

Samenvattend omvatten CRSwNP's vaak een toestand waarin van stafylokokken afgeleide PAMP's een reeds gevestigde T2high-ontstekingsaandoening verergeren, van T2 afgeleide cytokines, maar in het bijzonder IL-4 en IL-13, interageren met AEC's om de AMP-productie te verminderen, en verminderde expressie van AMP's bevordert de kolonisatie en verdere infectie met stafylokokken.

Dit pathogene mechanisme is nu ondubbelzinnig vastgesteld bij atopische dermatitis. Dit werd aangetoond via het vermogen van blokkering van IL-4/IL-13 via toediening van anti-IL-4R om de kolonisatie van Staphylococcus aureus te verminderen en de microbiële diversiteit bij atopische dermatitis te vergroten - een effect dat sterk correleerde met klinisch voordeel. De onderzoekers stellen voor dat een vergelijkbaar moleculair mechanisme voor dupilumab zal worden waargenomen in CRSwNP's.