Interleukin-4Ra-blokade av Dupilumab reduserer stafylokokkkolonisering og øker mikrobiell mangfold i CRSwNP

Kronisk rhinosinusitt med nasal polypose (CRSwNP) er et viktig klinisk problem og er assosiert med dype udekkede medisinske behov gitt fraværet – inntil nylig – av adekvat medisinsk behandling. Det har en estimert prevalens på 2-4 % i USA og Europa, men har også en uforholdsmessig belastning på livskvalitet og økonomisk belastning.

CRSwNPs er hovedsakelig (hos 62-85 % av pasientene) en type 2 (T2) sykdom, som demonstrert av en IL-4 høy, IL-5 høy, IL-13 høy cytokinsignatur og fremtredende infiltrasjon med eosinofiler, basofiler og nylig rekrutterte mastceller . Et annet karakteristisk trekk ved CRSwNPs er koloniseringen av sinonasale rommet med Staphylococcus aureus (Staph). Staph utgjør <10 % av den bakterielle biomassen i den friske nesen, men infeksjoner med dette patogenet er observert hos flertallet av CRSwNP-pasienter og spesielt hos de med astmakomorbiditet eller AERD.

Det finnes bevis for en oppregulerende ond sirkel som involverer type 2-betennelse som fremmer en immundefekt tilstand med redusert medfødt immunrespons mot staph, som fører til kolonisering/infeksjon med staph og deretter med staph som produserer eksotoksiner og andre patogenassosierte molekylære mønstre (PAMPs) som fremmer og forverre T2high-tilstanden. Et sentralt endogent immunforsvar for å beskytte mot kolonisering og infeksjon med staph består av medfødte immunavledede antimikrobielle proteiner (AMP). Det er to hovedfamilier av AMP-er, defensinene og katelicidinene som til sammen omfatter >2000 proteiner. Disse kationiske proteinene gir immunforsvar mot en rekke patogener. Nedregulering av ß-defensinene (BD)-2 og BD-3 og cathelicidin LL-37 er spesielt relevant for atopisk dermatitt (AD) og ligger til grunn for den spesielle følsomheten til AD-hud for kolonisering og infeksjon med staph. Således kan staph i AD omfatte opptil 90% av bakterieartene som er tilstede på huden. Disse AMP-ene uttrykkes hovedsakelig i epitelceller inkludert i huden, men uttrykkes også av epitelceller i luftveiene (AEC). Sinonasal AEC produserer alle ß-defensinene (BD1-4) og BD1-3-ekspresjonen reduseres ved allergiske inflammatoriske sykdommer i luftveiene. I tillegg til AMP-er som deles med dermis, er en annen viktig AMP, S100A7 (psoriasin) også unikt redusert i CRS.

Dette reduserte uttrykket av ß-defensiner og katelicidin i AD har blitt tilskrevet overproduksjon av IL-4/IL-13. Hemming av AMP-ekspresjon ved allergisk sykdom i øvre luftveier har også blitt tilskrevet disse cytokinene. I tillegg til å hemme produksjonen, blokkerer IL-4/IL-13 også mobiliseringen av BD-3 til overflaten av staph. T2-cytokiner fremmer staph-infeksjon i AD ved å øke bindingen av disse patogenene til atopisk hud. Til slutt kan IL-4/IL-13 ytterligere øke mottakelighet for infeksjon gjennom deres negative innvirkning på tight junction barrierefunksjon, og derved fremme mikroinvasiv sykdom og tilgang til PAMP til submukosale mål.

Den siste komponenten i den pro-inflammatoriske onde sirkelen er evnen til Staph-avledede enterotoksiner til tilbakemelding for å øke produksjonen av T2-assosierte cytokiner, og derved ytterligere forverre eosinofil betennelse og det reduserte medfødte immunforsvaret mot patogener. Denne forbedringen av T2-signaturen har tradisjonelt blitt tilskrevet produksjonen av superantigener (og antigener) av staph som engasjerer Th2-effektorceller som bor i bihulene via deres T-cellereseptor og stimulerer deres videre aktivering og cytokinsekresjon. Imidlertid kan staph-avledede PAMPs inkludert lipoteichoic acid og staph enterotoxin B (SEB) også indusere sekresjon av T2-fremmende cytokiner som IL-33 og TSLP ved engasjement av toll-lignende reseptor (TLR)2 og andre patogengjenkjenningsreseptorer (PRRs) ) på AEC-er.

Oppsummert omfatter CRSwNP-er ofte en tilstand der staph-avledede PAMP-er forverrer en allerede etablert T2-høy inflammatorisk tilstand, T2-avledede cytokiner, men spesielt IL-4 og IL-13 interagerer med AEC-er for å redusere AMP-produksjon, og redusert ekspresjon av AMP-er fremmer kolonisering og ytterligere infeksjon med staph.

Denne patogene mekanismen er nå utvetydig etablert ved atopisk dermatitt. Dette ble demonstrert via evnen til blokkering av IL-4/IL-13 via administrering av anti-IL-4R for å redusere Staphylococcus aureus-kolonisering og øke mikrobiell mangfold ved atopisk dermatitt - en effekt som var sterkt korrelert med klinisk nytte. Etterforskerne foreslår at en lignende molekylær mekanisme for dupilumab vil bli observert i CRSwNPs.