O bloqueio da interleucina-4Ra por dupilumabe diminui a colonização por estafilococos e aumenta a diversidade microbiana na RSCcPN

A rinossinusite crônica com polipose nasal (RSCcPN) é um importante problema clínico e está associada a profundas necessidades médicas não atendidas, dada a ausência - até recentemente - de terapias médicas adequadas. Tem uma prevalência estimada de 2-4% nos EUA e na Europa, mas também tem uma carga desproporcional na qualidade de vida e carga econômica.

CRSwNPs é predominantemente (em 62-85% dos pacientes) uma doença do tipo 2 (T2), conforme demonstrado por uma alta assinatura de citocinas de IL-4, IL-5 alta, IL-13 alta e infiltração proeminente com eosinófilos, basófilos e mastócitos recém-recrutados . Outra característica dos RSCcPNs é a colonização do espaço nasossinusal por Staphylococcus aureus (Staph). Staph compreende <10% da biomassa bacteriana do nariz saudável, mas infecções por esse patógeno são observadas na maioria dos pacientes com RSCcPN e especialmente naqueles com comorbidade de asma ou AERD.

Existem evidências de um círculo vicioso de regulação positiva envolvendo inflamação do tipo 2, promovendo um estado imunodeficiente com resposta imune inata reduzida ao estafilococo, levando à colonização/infecção com estafilococos e, em seguida, com exotoxinas produtoras de estafilococos e outros padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) que promovem e exacerbar o estado T2alto. Uma defesa imunológica endógena central para proteger contra a colonização e infecção por estafilococos consiste em proteínas antimicrobianas (AMPs) derivadas da imunidade inata. Existem duas famílias principais de AMPs, as defensinas e as catelicidinas que juntas compreendem mais de 2.000 proteínas. Essas proteínas catiônicas fornecem defesas imunológicas contra uma variedade de patógenos. A regulação negativa das ß-defensinas (BD)-2 e BD-3 e da catelicidina LL-37 é particularmente relevante para a dermatite atópica (DA) e está subjacente à suscetibilidade particular da pele com DA à colonização e infecção por estafilococos. Assim, na DA, o estafilococo pode compreender até 90% das espécies bacterianas presentes na pele. Esses AMPs são predominantemente expressos em células epiteliais, incluindo da pele, mas também são expressos por células epiteliais das vias aéreas (AECs). As AEC sinonasais produzem todas as ß-defensinas (BD1-4) e a expressão de BD1-3 é reduzida em doenças inflamatórias alérgicas das vias aéreas. Além dos AMPs compartilhados com a derme, outro AMP importante, S100A7 (psoriasina) também é reduzido de forma única na RSC.

Essa expressão diminuída de ß-defensinas e catelicidina na DA tem sido atribuída à superprodução de IL-4/IL-13. A inibição da expressão de AMP na doença alérgica das vias aéreas superiores também foi atribuída a essas citocinas. Além de inibir sua produção, a IL-4/IL-13 também bloqueia a mobilização do BD-3 para a superfície do estafilococo. As citocinas T2 promovem ainda mais a infecção por estafilococos na DA, aumentando a ligação desses patógenos à pele atópica. Finalmente, IL-4/IL-13 pode aumentar ainda mais a suscetibilidade à infecção por meio de seu impacto adverso na função de barreira da junção apertada, promovendo assim doença microinvasiva e acesso de PAMPs a alvos submucosos.

O componente final do círculo vicioso pró-inflamatório é a capacidade das enterotoxinas derivadas de Staph de retroalimentar para aumentar a produção de citocinas associadas a T2, exacerbando ainda mais a inflamação eosinofílica e a defesa imune inata reduzida contra patógenos. Este aumento da assinatura T2 tem sido tradicionalmente atribuído à produção de superantígenos (e antígenos) por estafilococos que envolvem as células efetoras Th2 residentes nos seios por meio de seu receptor de células T e estimulam sua ativação adicional e secreção de citocinas. No entanto, PAMPs derivados de estafilococos, incluindo ácido lipoteicóico e enterotoxina estafilocócica B (SEB), também podem induzir a secreção de citocinas promotoras de T2, como IL-33 e TSLP, por envolvimento do receptor toll-like (TLR)2 e outros receptores de reconhecimento de patógenos (PRRs). ) em AECs.

Em resumo, os CRSwNPs frequentemente compreendem um estado no qual os PAMPs derivados de estafilococos exacerbam uma condição inflamatória T2alta já estabelecida, citocinas derivadas de T2, mas em particular IL-4 e IL-13 interagem com AECs para reduzir a produção de AMP, e a expressão reduzida de AMPs promove a colonização e posterior infecção por estafilococos.

Este mecanismo patogênico está agora inequivocamente estabelecido na dermatite atópica. Isso foi demonstrado pela capacidade do bloqueio de IL-4/IL-13 por meio da administração de anti-IL-4R para diminuir a colonização por Staphylococcus aureus e aumentar a diversidade microbiana na dermatite atópica - um efeito fortemente correlacionado com o benefício clínico. Os investigadores propõem que um mecanismo molecular semelhante para o dupilumabe seja observado em CRSwNPs.