Interleukin-4Ra-blockad av Dupilumab minskar stafylokockkolonisering och ökar mikrobiell mångfald i CRSwNP

Kronisk rhinosinusit med nasal polypos (CRSwNP) är ett viktigt kliniskt problem och är förknippat med djupa otillfredsställda medicinska behov med tanke på frånvaron - tills nyligen - av adekvat medicinsk behandling. Det har en uppskattad prevalens på 2-4 % i USA och Europa men har också en oproportionerlig belastning på livskvalitet och ekonomisk börda.

CRSwNPs är övervägande (hos 62-85 % av patienterna) en typ 2 (T2) sjukdom, vilket visas av en IL-4hög, IL-5hög, IL-13hög cytokinsignatur och framträdande infiltration med eosinofiler, basofiler och nyrekryterade mastceller . En annan karakteristisk egenskap hos CRSwNPs är koloniseringen av sinonasala utrymmet med Staphylococcus aureus (Staph). Staph utgör <10 % av den bakteriella biomassan i den friska näsan, men infektioner med denna patogen observeras hos majoriteten av CRSwNP-patienter och särskilt hos de med astmakomorbiditet eller AERD.

Det finns bevis för en uppreglerande ond cirkel som involverar typ 2-inflammation som främjar ett immundefekt tillstånd med minskad medfödd immunrespons mot staph, vilket leder till kolonisering/infektion med staph och sedan med staph som producerar exotoxiner och andra patogenassocierade molekylära mönster (PAMPs) som främjar och förvärra T2high-tillståndet. Ett centralt endogent immunförsvar för att skydda mot kolonisering och infektion med staph består av medfödda immunhärledda antimikrobiella proteiner (AMP). Det finns två huvudfamiljer av AMP, defensinerna och katelicidinerna som tillsammans omfattar >2000 proteiner. Dessa katjoniska proteiner ger immunförsvar mot en rad patogener. Nedreglering av ß-defensinerna (BD)-2 och BD-3 och katelicidin LL-37 är särskilt relevant för atopisk dermatit (AD) och ligger till grund för AD-hudens särskilda känslighet för kolonisering och infektion med staph. Således kan staph vid AD utgöra upp till 90% av de bakteriearter som finns på huden. Dessa AMPs uttrycks övervägande i epitelceller inklusive huden men uttrycks också av luftvägsepitelceller (AEC). Sinonasal AEC producerar alla ß-defensiner (BD1-4) och BD1-3-uttrycket reduceras vid allergiska inflammatoriska sjukdomar i luftvägarna. Förutom AMP som delas med dermis, är en annan viktig AMP, S100A7 (psoriasin) också unikt reducerad i CRS.

Detta minskade uttryck av ß-defensiner och katelicidin i AD har tillskrivits överproduktion av IL-4/IL-13. Hämning av AMP-uttryck vid allergisk sjukdom i övre luftvägarna har också tillskrivits dessa cytokiner. Förutom att hämma dess produktion, blockerar IL-4/IL-13 också mobiliseringen av BD-3 till ytan av staph. T2-cytokiner främjar ytterligare staph-infektion i AD genom att förbättra bindningen av dessa patogener till atopisk hud. Slutligen kan IL-4/IL-13 ytterligare öka känsligheten för infektion genom deras negativa inverkan på tight junction-barriärfunktionen, och därigenom främja mikroinvasiv sjukdom och tillgång till PAMP till submukosala mål.

Den sista komponenten i den pro-inflammatoriska onda cirkeln är förmågan hos Staph-härledda enterotoxiner att återkoppla för att öka produktionen av T2-associerade cytokiner, vilket ytterligare förvärrar eosinofil inflammation och det minskade medfödda immunförsvaret mot patogener. Denna förbättring av T2-signaturen har traditionellt tillskrivits produktionen av superantigener (och antigener) av staph som engagerar Th2-effektorceller som finns i bihålorna via deras T-cellsreceptor och stimulerar deras ytterligare aktivering och cytokinutsöndring. Emellertid kan staph-härledda PAMPs inklusive lipoteichoic acid och staph enterotoxin B (SEB) också inducera utsöndring av T2-befrämjande cytokiner såsom IL-33 och TSLP genom engagemang av toll-like receptor (TLR)2 och andra patogenigenkänningsreceptorer (PRRs) ) på AEC.

Sammanfattningsvis innefattar CRSwNPs ofta ett tillstånd där staph-härledda PAMPs förvärrar ett redan etablerat T2high-inflammatoriskt tillstånd, T2-härledda cytokiner men i synnerhet IL-4 och IL-13 interagerar med AECs för att minska AMP-produktionen, och minskat uttryck av AMPs främjar kolonisering och ytterligare infektion med staph.

Denna patogena mekanism är nu otvetydigt etablerad vid atopisk dermatit. Detta visades genom förmågan att blockera IL-4/IL-13 via administrering av anti-IL-4R för att minska koloniseringen av Staphylococcus aureus och öka mikrobiell mångfald vid atopisk dermatit - en effekt som starkt korrelerade med klinisk nytta. Utredarna föreslår att en liknande molekylär mekanism för dupilumab kommer att observeras i CRSwNPs.