Блокада интерлейкина-4Ra дупилумабом снижает колонизацию стафилококком и увеличивает микробное разнообразие при CRSwNP

Хронический риносинусит с полипозом носа (ХРСНН) представляет собой важную клиническую проблему и связан с глубокими неудовлетворенными медицинскими потребностями, учитывая отсутствие - до недавнего времени - адекватных медикаментозных методов лечения. По оценкам, его распространенность составляет 2–4% в США и Европе, но он также оказывает непропорционально большое бремя на качество жизни и экономическое бремя.

CRSwNP преимущественно (у 62-85% пациентов) относится к типу 2 (T2), о чем свидетельствуют признаки цитокинов IL-4high, IL-5high, IL-13high и выраженная инфильтрация эозинофилами, базофилами и новообразованными тучными клетками. . Другой характерной особенностью CRSwNPs является колонизация синоназального пространства Staphylococcus aureus (Staph). Стафилококк составляет <10% бактериальной биомассы здорового носа, но инфекции, вызванные этим патогеном, наблюдаются у большинства пациентов с CRSwNP и особенно у пациентов с сопутствующей астмой или AERD.

Имеются данные о положительно регулирующем порочном круге, включающем воспаление типа 2, способствующее иммунодефицитному состоянию со сниженной врожденной иммунной реакцией на стафилококк, что приводит к колонизации/инфицированию стафилококком, а затем стафилококком, продуцирующим экзотоксины и другие патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP), которые способствуют и усугубить состояние T2high. Центральная эндогенная иммунная защита для защиты от колонизации и заражения стафилококком состоит из антимикробных белков врожденного иммунного происхождения (AMP). Существует два основных семейства АМП, дефенсины и кателицидины, которые вместе включают более 2000 белков. Эти катионные белки обеспечивают иммунную защиту от ряда патогенов. Понижение уровня β-дефензинов (BD)-2 и BD-3 и кателицидина LL-37 особенно актуально для атопического дерматита (АД) и лежит в основе особой восприимчивости кожи при АД к колонизации и заражению стафилококком. Таким образом, при БА стафилококк может составлять до 90% видов бактерий, присутствующих на коже. Эти АМП преимущественно экспрессируются в эпителиальных клетках, включая клетки кожи, но также экспрессируются эпителиальными клетками дыхательных путей (AEC). Синоназальные AEC продуцируют все β-дефензины (BD1-4), а экспрессия BD1-3 снижена при аллергических воспалительных заболеваниях дыхательных путей. В дополнение к AMP, общим с дермой, другой важный AMP, S100A7 (псориазин), также уникальным образом снижается при CRS.

Это снижение экспрессии β-дефенсинов и кателицидина при БА приписывают перепроизводству ИЛ-4/ИЛ-13. Ингибирование экспрессии АМФ при аллергических заболеваниях верхних дыхательных путей также приписывается этим цитокинам. Помимо ингибирования его продукции, IL-4/IL-13 также блокируют мобилизацию BD-3 на поверхности стафилококка. Цитокины Т2 дополнительно способствуют стафилококковой инфекции при АД, усиливая связывание этих патогенов с атопической кожей. Наконец, IL-4/IL-13 могут дополнительно повышать восприимчивость к инфекции за счет их неблагоприятного воздействия на барьерную функцию плотных соединений, тем самым способствуя микроинвазивному заболеванию и доступу PAMP к подслизистым мишеням.

Последним компонентом провоспалительного порочного круга является способность энтеротоксинов, происходящих из стафилококка, по обратной связи усиливать продукцию Т2-ассоциированных цитокинов, тем самым еще больше усугубляя эозинофильное воспаление и снижая врожденную иммунную защиту от патогенов. Это усиление сигнатуры Т2 традиционно приписывалось продукции суперантигенов (и антигенов) стафилококком, который взаимодействует с эффекторными клетками Th2, находящимися в пазухах, через их Т-клеточный рецептор и стимулирует их дальнейшую активацию и секрецию цитокинов. Однако стафилококковые PAMP, включая липотейхоевую кислоту и стафилококковый энтеротоксин B (SEB), также могут индуцировать секрецию Т2-стимулирующих цитокинов, таких как IL-33 и TSLP, за счет вовлечения толл-подобного рецептора (TLR)2 и других рецепторов, распознающих патогены (PRR). ) на АЭС.

Таким образом, CRSwNP часто включает состояние, при котором PAMP, полученные из стафилококка, усугубляют уже установленное воспалительное состояние T2, цитокины, происходящие из T2, но, в частности, IL-4 и IL-13, взаимодействуют с AEC, чтобы уменьшить продукцию AMP, а снижение экспрессии AMP способствует колонизация и дальнейшее заражение стафилококком.

Этот патогенетический механизм в настоящее время однозначно установлен при атопическом дерматите. Это было продемонстрировано способностью блокады IL-4/IL-13 путем введения анти-IL-4R уменьшать колонизацию Staphylococcus aureus и увеличивать микробное разнообразие при атопическом дерматите - эффект, который сильно коррелировал с клинической пользой. Исследователи предполагают, что аналогичный молекулярный механизм для дупилумаба будет наблюдаться в CRSwNP.