Il blocco dell'interleuchina-4Ra da parte di Dupilumab riduce la colonizzazione da stafilococco e aumenta la diversità microbica nella CRSwNP

La rinosinusite cronica con poliposi nasale (CRSwNP) è un problema clinico importante ed è associato a profonde esigenze mediche insoddisfatte data l'assenza - fino a poco tempo fa - di adeguate terapie mediche. Ha una prevalenza stimata del 2-4% negli Stati Uniti e in Europa, ma ha anche un peso sproporzionato sulla qualità della vita e sul carico economico.

CRSwNPs è prevalentemente (nel 62-85% dei pazienti) una malattia di tipo 2 (T2), come dimostrato da una firma di citochine IL-4high, IL-5high, IL-13high e un'importante infiltrazione con eosinofili, basofili e mastociti appena reclutati . Un'altra caratteristica delle CRSwNP è la colonizzazione dello spazio sinonasale con Staphylococcus aureus (Staph). Lo stafilococco comprende <10% della biomassa batterica del naso sano, ma le infezioni da questo patogeno si osservano nella maggior parte dei pazienti con CRSwNP e specialmente in quelli con comorbilità asmatica o AERD.

Esistono prove di un circolo vizioso di sovraregolazione che coinvolge l'infiammazione di tipo 2 che promuove uno stato di deficienza immunitaria con ridotta risposta immunitaria innata allo stafilococco, che porta alla colonizzazione/infezione da stafilococco e quindi allo stafilococco che produce esotossine e altri modelli molecolari associati ai patogeni (PAMP) che promuovono ed esacerbare lo stato T2high. Una difesa immunitaria endogena centrale per proteggere dalla colonizzazione e dall'infezione da stafilococco è costituita da proteine ​​​​antimicrobiche (AMP) di derivazione immunitaria innata. Esistono due famiglie principali di AMP, le defensine e le catelicidine che insieme comprendono più di 2000 proteine. Queste proteine ​​cationiche forniscono difese immunitarie contro una serie di agenti patogeni. La downregulation delle ß-defensine (BD)-2 e BD-3 e della catelicidina LL-37 è particolarmente rilevante per la dermatite atopica (AD) ed è alla base della particolare suscettibilità della pelle AD alla colonizzazione e all'infezione da stafilococco. Pertanto, nell'AD lo stafilococco può comprendere fino al 90% delle specie batteriche presenti sulla pelle. Questi AMP sono espressi prevalentemente nelle cellule epiteliali, inclusa la pelle, ma sono anche espressi dalle cellule epiteliali delle vie aeree (AEC). Le AEC sinonasali producono tutte le ß-defensine (BD1-4) e l'espressione di BD1-3 è ridotta nelle malattie infiammatorie allergiche delle vie aeree. Oltre agli AMP condivisi con il derma, anche un altro importante AMP, S100A7 (psoriasina) è ridotto in modo univoco nella CRS.

Questa diminuita espressione di ß-defensine e catelicidina nell'AD è stata attribuita alla sovrapproduzione di IL-4/IL-13. Anche l'inibizione dell'espressione di AMP nella malattia allergica delle vie aeree superiori è stata attribuita a queste citochine. Oltre a inibirne la produzione, IL-4/IL-13 blocca anche la mobilizzazione di BD-3 sulla superficie dello stafilococco. Le citochine T2 promuovono ulteriormente l'infezione da stafilococco nell'AD migliorando il legame di questi agenti patogeni alla pelle atopica. Infine, IL-4/IL-13 può aumentare ulteriormente la suscettibilità alle infezioni attraverso il loro impatto negativo sulla funzione di barriera delle giunzioni strette, promuovendo così la malattia microinvasiva e l'accesso dei PAMP ai bersagli sottomucosi.

Il componente finale del circolo vizioso pro-infiammatorio è la capacità delle enterotossine derivate da Staph di feedback per migliorare la produzione di citochine associate a T2, esacerbando ulteriormente l'infiammazione eosinofila e la ridotta difesa immunitaria innata contro i patogeni. Questo miglioramento della firma T2 è stato tradizionalmente attribuito alla produzione di superantigeni (e antigeni) da parte dello stafilococco che coinvolge le cellule effettrici Th2 che risiedono nei seni attraverso il loro recettore delle cellule T e stimola la loro ulteriore attivazione e secrezione di citochine. Tuttavia, i PAMP derivati ​​​​da stafilococco, tra cui acido lipoteicoico e stafilococco enterotossina B (SEB), possono anche indurre la secrezione di citochine che promuovono T2 come IL-33 e TSLP mediante l'impegno del recettore toll-like (TLR) 2 e di altri recettori di riconoscimento dei patogeni (PRR) ) sugli AEC.

In sintesi, i CRSwNP spesso comprendono uno stato in cui i PAMP derivati ​​da stafilococco esacerbano una condizione infiammatoria già stabilita con T2 elevato, le citochine derivate da T2 ma in particolare IL-4 e IL-13 interagiscono con gli AEC per ridurre la produzione di AMP e la ridotta espressione di AMP promuove la colonizzazione e ulteriore infezione da stafilococco.

Questo meccanismo patogenetico è ormai inequivocabilmente stabilito nella dermatite atopica. Ciò è stato dimostrato attraverso la capacità del blocco di IL-4/IL-13 mediante la somministrazione di anti-IL-4R di ridurre la colonizzazione da Staphylococcus aureus e aumentare la diversità microbica nella dermatite atopica, un effetto fortemente correlato al beneficio clinico. I ricercatori propongono che un meccanismo molecolare simile per dupilumab sarà osservato nei CRSwNP.