Blokada interleukiny-4Ra przez Dupilumab zmniejsza kolonizację gronkowca i zwiększa różnorodność drobnoustrojów w CRSwNP

Przewlekłe zapalenie błony śluzowej nosa i zatok przynosowych z polipowatością nosa (CRSwNP) jest ważnym problemem klinicznym i wiąże się z głębokimi niezaspokojonymi potrzebami medycznymi ze względu na brak – do niedawna – odpowiednich terapii medycznych. Szacuje się, że rozpowszechnienie wynosi 2-4% w USA i Europie, ale ma również nieproporcjonalny wpływ na jakość życia i obciążenie ekonomiczne.

CRSwNPs jest głównie (u 62-85% pacjentów) chorobą typu 2 (T2), o czym świadczy sygnatura cytokin IL-4high, IL-5high, IL-13high i wyraźny naciek eozynofilami, bazofilami i nowo rekrutowanymi komórkami tucznymi . Inną cechą charakterystyczną CRSwNP jest kolonizacja przestrzeni zatokowo-nosowej przez Staphylococcus aureus (Staph). Gronkowiec stanowi <10% biomasy bakteryjnej zdrowego nosa, ale zakażenia tym patogenem obserwuje się u większości pacjentów z CRSwNP, a zwłaszcza u osób ze współistniejącą astmą lub AERD.

Istnieją dowody na błędne koło regulacji w górę obejmujące zapalenie typu 2 promujące stan niedoboru odporności ze zmniejszoną wrodzoną reakcją immunologiczną na gronkowca, co prowadzi do kolonizacji/zakażenia gronkowcem, a następnie gronkowcem wytwarzającym egzotoksyny i inne wzorce molekularne związane z patogenami (PAMP), które promują i zaostrzyć stan T2high. Centralna endogenna obrona immunologiczna chroniąca przed kolonizacją i infekcją gronkowcem składa się z wrodzonych białek przeciwdrobnoustrojowych pochodzenia immunologicznego (AMP). Istnieją dwie główne rodziny AMP, defensyny i katelicydyny, które razem zawierają >2000 białek. Te białka kationowe zapewniają obronę immunologiczną przed szeregiem patogenów. Zmniejszenie poziomu ß-defensyn (BD)-2 i BD-3 oraz katelicydyny LL-37 jest szczególnie istotne w przypadku atopowego zapalenia skóry (AZS) i leży u podstaw szczególnej podatności skóry z AZS na kolonizację i zakażenie gronkowcem. Tak więc gronkowiec w AZS może stanowić do 90% gatunków bakterii obecnych na skórze. Te AMP są głównie wyrażane w komórkach nabłonkowych, w tym w skórze, ale są również wyrażane przez komórki nabłonkowe dróg oddechowych (AEC). AEC zatokowo-nosowe wytwarzają wszystkie ß-defensyny (BD1-4), a ekspresja BD1-3 jest zmniejszona w alergicznych chorobach zapalnych dróg oddechowych. Oprócz AMP współdzielonych ze skórą właściwą, inny ważny AMP, S100A7 (łuszczyca), jest również wyjątkowo zredukowany w CRS.

Ta zmniejszona ekspresja ß-defensyn i katelicydyny w AD została przypisana nadprodukcji IL-4/IL-13. Hamowanie ekspresji AMP w chorobach alergicznych górnych dróg oddechowych również przypisano tym cytokinom. Oprócz hamowania jego produkcji, IL-4/IL-13 blokują również mobilizację BD-3 na powierzchnię gronkowca. Cytokiny T2 dodatkowo sprzyjają zakażeniu gronkowcem w AD poprzez zwiększenie wiązania tych patogenów ze skórą atopową. Wreszcie, IL-4/IL-13 mogą dalej zwiększać podatność na infekcje poprzez ich niekorzystny wpływ na funkcję bariery ścisłego połączenia, promując w ten sposób chorobę mikroinwazyjną i dostęp PAMP do celów podśluzówkowych.

Ostatnim składnikiem prozapalnego błędnego koła jest zdolność enterotoksyn pochodzących od gronkowca do sprzężenia zwrotnego w celu zwiększenia produkcji cytokin związanych z T2, tym samym jeszcze bardziej zaostrzając zapalenie eozynofilowe i zmniejszoną wrodzoną obronę immunologiczną przed patogenami. To wzmocnienie sygnatury T2 tradycyjnie przypisuje się wytwarzaniu superantygenów (i antygenów) przez gronkowca, które angażują komórki efektorowe Th2 rezydujące w zatokach za pośrednictwem ich receptora komórek T i stymulują ich dalszą aktywację i wydzielanie cytokin. Jednak PAMP pochodzące z gronkowca, w tym kwas lipotejchojowy i enterotoksyna gronkowcowa B (SEB), mogą również indukować wydzielanie cytokin promujących T2, takich jak IL-33 i TSLP, poprzez zaangażowanie receptora toll-podobnego (TLR) 2 i innych receptorów rozpoznawania patogenów (PRR) ) na AEC.

Podsumowując, CRSwNP często obejmuje stan, w którym PAMP pochodzące od gronkowca zaostrzają już ustalony stan zapalny T2high, cytokiny pochodzące z T2, ale w szczególności IL-4 i IL-13, oddziałują z AEC w celu zmniejszenia produkcji AMP, a zmniejszona ekspresja AMP promuje kolonizacja i dalsze zakażenie gronkowcem.

Ten patogenny mechanizm jest obecnie jednoznacznie ustalony w atopowym zapaleniu skóry. Wykazano to poprzez zdolność blokowania IL-4/IL-13 poprzez podawanie anty-IL-4R w celu zmniejszenia kolonizacji Staphylococcus aureus i zwiększenia różnorodności drobnoustrojów w atopowym zapaleniu skóry – efekt silnie skorelowany z korzyścią kliniczną. Badacze proponują, że podobny mechanizm molekularny dla dupilumabu będzie obserwowany w CRSwNP.