Dupilumabin interleukiini-4Ra-salpaus vähentää stafylokokkikolonisaatiota ja lisää mikrobien monimuotoisuutta CRSwNP:ssä

Krooninen rinosinusiitti, johon liittyy nenän polypoos (CRSwNP) on tärkeä kliininen ongelma, ja siihen liittyy syvällisiä tyydyttämättömiä lääketieteellisiä tarpeita, koska - viime aikoihin asti - ei ollut riittäviä lääketieteellisiä hoitoja. Sen levinneisyys on arviolta 2–4 ​​prosenttia Yhdysvalloissa ja Euroopassa, mutta se rasittaa myös suhteettomasti elämänlaatua ja taloudellista taakkaa.

CRSwNP:t ovat pääosin (62-85 %:lla potilaista) tyypin 2 (T2) sairaus, kuten IL-4high-, IL-5high-, IL-13high-sytokiinien allekirjoitus ja näkyvä eosinofiilien, basofiilien ja äskettäin värvättyjen syöttösolujen infiltraatio. . Toinen CRSwNP:iden tyypillinen piirre on sinonasaalisen tilan kolonisaatio Staphylococcus aureuksen (Staph) kanssa. Staph muodostaa alle 10 % terveen nenän bakteeribiomassasta, mutta tämän patogeenin aiheuttamia infektioita havaitaan suurimmalla osalla CRSwNP-potilaista ja erityisesti niillä, joilla on astma tai AERD.

On olemassa todisteita noidankehästä, joka sisältää tyypin 2 tulehduksen, joka edistää immuunipuutostilaa, jossa on alentunut synnynnäinen immuunivaste staph-bakteerille, mikä johtaa kolonisaatioon/infektioon staph-bakteerilla ja sitten staph-bakteerin tuottamiseen eksotoksiineja ja muita patogeeneihin liittyviä molekyylikuvioita (PAMP) edistäviä ja pahentaa T2high -tilaa. Keskeinen endogeeninen immuunipuolustus, joka suojaa kolonisaatiota ja staph-infektiota vastaan, koostuu synnynnäisistä immuuniperäisistä antimikrobisista proteiineista (AMP). On olemassa kaksi suurta AMP-perhettä, defensiinit ja katelisidiinit, jotka yhdessä käsittävät >2000 proteiinia. Nämä kationiset proteiinit tarjoavat immuunipuolustuksen useita patogeenejä vastaan. ß-defensiinien (BD)-2 ja BD-3 sekä katelisidiini LL-37:n säätely on erityisen merkityksellistä atooppiselle ihotulehdukselle (AD), ja se on taustalla AD-ihon erityisen herkkyyden kolonisaatiolle ja staph-infektiolle. Siten AD:ssa staph voi käsittää jopa 90 % iholla olevista bakteerilajeista. Nämä AMP:t ilmentyvät pääasiassa epiteelisoluissa, mukaan lukien iho, mutta niitä ilmentävät myös hengitysteiden epiteelisolut (AEC). Sinonasaaliset AEC:t tuottavat kaikki ß-defensiinit (BD1-4) ja BD1-3:n ilmentyminen vähenee hengitysteiden allergisissa tulehdussairauksissa. Dermiksen kanssa yhteisten AMP:iden lisäksi toinen tärkeä AMP, S100A7 (psorisiini), on myös ainutlaatuisesti vähentynyt CRS:ssä.

Tämän ß-defensiinien ja katelisidiinin vähentyneen ilmentymisen AD:ssa on katsottu johtuvan IL-4/IL-13:n ylituotannosta. AMP-ilmentymisen eston ylähengitysteiden allergisissa sairauksissa on myös katsottu näiden sytokiinien syyksi. Sen lisäksi, että IL-4/IL-13 estää sen tuotantoa, se estää myös BD-3:n mobilisoitumisen staph-bakteerin pinnalle. T2-sytokiinit edistävät edelleen staph-infektiota AD:ssa tehostamalla näiden patogeenien sitoutumista atooppiseen ihoon. Lopuksi IL-4/IL-13 voi entisestään lisätä herkkyyttä infektioille niiden haitallisen vaikutuksen kautta tiiviin liitosesteen toimintaan, mikä edistää mikroinvasiivista sairautta ja PAMP:ien pääsyä limakalvon alle.

Proinflammatorisen noidankehän viimeinen komponentti on Staph-peräisten enterotoksiinien kyky antaa palautetta T2:een liittyvien sytokiinien tuotannon tehostamiseksi, mikä pahentaa entisestään eosinofiilistä tulehdusta ja heikentynyttä luontaista immuunipuolustusta patogeeneja vastaan. Tämä T2-signatuurin vahvistuminen on perinteisesti katsottu johtuvan staph-bakteerin superantigeenien (ja antigeenien) tuottamisesta, jotka sitoutuvat poskionteloissa oleviin Th2-efektorisoluihin T-solureseptorinsa kautta ja stimuloivat niiden lisäaktivaatiota ja sytokiinieritystä. Staph-peräiset PAMP:t, mukaan lukien lipoteikoiinihappo ja staph enterotoksiini B (SEB), voivat kuitenkin myös indusoida T2:ta edistävien sytokiinien, kuten IL-33:n ja TSLP:n, erittymistä aktivoimalla maksullisen reseptorin (TLR)2 ja muut patogeenin tunnistusreseptorit (PRR:t). ) AEC:issä.

Yhteenvetona CRSwNP:t käsittävät usein tilan, jossa staph-peräiset PAMP:t pahentavat jo vakiintunutta T2-high-tulehdustilaa, T2-peräiset sytokiinit, mutta erityisesti IL-4 ja IL-13 ovat vuorovaikutuksessa AEC:iden kanssa vähentäen AMP:n tuotantoa, ja AMP:iden vähentynyt ilmentyminen edistää kolonisaatio ja uusi staph-infektio.

Tämä patogeeninen mekanismi on nyt yksiselitteisesti vahvistettu atooppisessa ihottumassa. Tämä osoitettiin kyvyllä estää IL-4/IL-13:a antamalla anti-IL-4R:ää vähentää Staphylococcus aureus -kolonisaatiota ja lisätä mikrobien monimuotoisuutta atooppisessa dermatiitissa - vaikutus, joka korreloi voimakkaasti kliinisen hyödyn kanssa. Tutkijat ehdottavat, että CRSwNP:issä havaitaan samanlainen molekyylimekanismi dupilumabille.