Le blocage de l'interleukine-4Ra par le dupilumab diminue la colonisation par les staphylocoques et augmente la diversité microbienne dans le CRSwNP

La rhinosinusite chronique avec polypose nasale (CRSwNP) est un problème clinique important et est associée à de profonds besoins médicaux non satisfaits compte tenu de l'absence - jusqu'à récemment - de traitements médicaux adéquats. Il a une prévalence estimée de 2 à 4 % aux États-Unis et en Europe, mais a également un fardeau disproportionné sur la qualité de vie et le fardeau économique.

Les CRSwNPs sont principalement (chez 62 à 85 % des patients) une maladie de type 2 (T2), comme en témoignent une signature de cytokines IL-4high, IL-5high, IL-13high et une infiltration importante d'éosinophiles, de basophiles et de mastocytes nouvellement recrutés . Une autre caractéristique des CRSwNPs est la colonisation de l'espace naso-sinusien par Staphylococcus aureus (Staph). Staph comprend <10 % de la biomasse bactérienne du nez sain, mais des infections par cet agent pathogène sont observées chez la majorité des patients atteints de CRSwNP et en particulier chez ceux présentant une comorbidité asthmatique ou AERD.

Il existe des preuves d'un cercle vicieux de régulation positive impliquant une inflammation de type 2 favorisant un état d'immunodéficience avec une réponse immunitaire innée réduite au staphylocoque, conduisant à une colonisation/infection par le staphylocoque, puis par le staphylocoque produisant des exotoxines et d'autres modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) qui favorisent et exacerber l'état T2 élevé. Une défense immunitaire endogène centrale pour se protéger contre la colonisation et l'infection par le staphylocoque consiste en des protéines antimicrobiennes (AMP) d'origine immunitaire innées. Il existe deux grandes familles d'AMP, les défensines et les cathélicidines qui, ensemble, comprennent plus de 2000 protéines. Ces protéines cationiques fournissent des défenses immunitaires contre une gamme d'agents pathogènes. La régulation à la baisse des ß-défensines (BD)-2 et BD-3 et de la cathélicidine LL-37 est particulièrement pertinente pour la dermatite atopique (DA) et sous-tend la sensibilité particulière de la peau DA à la colonisation et à l'infection par le staphylocoque. Ainsi, dans la MA, le staphylocoque peut constituer jusqu'à 90 % des espèces bactériennes présentes sur la peau. Ces AMP sont principalement exprimés dans les cellules épithéliales, y compris de la peau, mais sont également exprimés par les cellules épithéliales des voies respiratoires (AEC). Les AEC sinonasales produisent toutes les ß-défensines (BD1-4) et l'expression de BD1-3 est réduite dans les maladies inflammatoires allergiques des voies respiratoires. En plus des AMP partagés avec le derme, un autre AMP important, S100A7 (psoriasine) est également réduit de manière unique dans le SRC.

Cette diminution de l'expression des ß-défensines et de la cathélicidine dans la MA a été attribuée à une surproduction d'IL-4/IL-13. L'inhibition de l'expression de l'AMP dans les maladies allergiques des voies respiratoires supérieures a également été attribuée à ces cytokines. En plus d'inhiber sa production, IL-4/IL-13 bloquent également la mobilisation de BD-3 à la surface du staphylocoque. Les cytokines T2 favorisent davantage l'infection à staphylocoque dans la MA en améliorant la liaison de ces agents pathogènes à la peau atopique. Enfin, l'IL-4/IL-13 peut encore augmenter la sensibilité à l'infection par son impact négatif sur la fonction de barrière des jonctions serrées, favorisant ainsi la maladie microinvasive et l'accès des PAMP aux cibles sous-muqueuses.

Le dernier composant du cercle vicieux pro-inflammatoire est la capacité des entérotoxines dérivées de Staph à réagir pour améliorer la production de cytokines associées à T2, exacerbant ainsi davantage l'inflammation éosinophile et la défense immunitaire innée réduite contre les agents pathogènes. Cette amélioration de la signature T2 a traditionnellement été attribuée à la production de superantigènes (et d'antigènes) par le staphylocoque qui engage les cellules effectrices Th2 résidant dans les sinus via leur récepteur des lymphocytes T et stimule leur activation et la sécrétion de cytokines. Cependant, les PAMP dérivés de staphylocoques, y compris l'acide lipotéichoïque et l'entérotoxine staphylococcique B (SEB), peuvent également induire la sécrétion de cytokines favorisant la T2 telles que l'IL-33 et la TSLP par l'engagement du récepteur de type péage (TLR) 2 et d'autres récepteurs de reconnaissance d'agents pathogènes (PRR). ) sur les AEC.

En résumé, les CRSwNPs comprennent fréquemment un état dans lequel les PAMP dérivés de staphylocoques exacerbent un état inflammatoire T2 élevé déjà établi, les cytokines dérivées de T2 mais en particulier l'IL-4 et l'IL-13 interagissent avec les AEC pour réduire la production d'AMP, et l'expression réduite des AMP favorise la colonisation et infection ultérieure par le staphylocoque.

Ce mécanisme pathogénique est maintenant établi sans ambiguïté dans la dermatite atopique. Cela a été démontré par la capacité de blocage de l'IL-4/IL-13 via l'administration d'anti-IL-4R à diminuer la colonisation par Staphylococcus aureus et à augmenter la diversité microbienne dans la dermatite atopique - un effet fortement corrélé au bénéfice clinique. Les chercheurs proposent qu'un mécanisme moléculaire similaire pour le dupilumab soit observé dans les CRSwNPs.