Dupilumab 阻断 Interleukin-4Ra 可减少 CRSwNP 中的葡萄球菌定植并增加微生物多样性

慢性鼻窦炎伴鼻息肉病 (CRSwNP) 是一个重要的临床问题，并且由于直到最近才缺乏足够的药物治疗，与严重未满足的医疗需求有关。 它在美国和欧洲的患病率估计为 2-4%，但对生活质量和经济负担也有不成比例的负担。

CRSwNPs 主要（在 62-85% 的患者中）是一种 2 型 (T2) 疾病，如 IL-4high、IL-5high、IL-13high 细胞因子特征和嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和新招募的肥大细胞的显着浸润所证明. CRSwNP 的另一个特征是金黄色葡萄球菌 (Staph) 在鼻窦空间的定植。 金黄色葡萄球菌占健康鼻子细菌生物量的 10% 以下，但在大多数 CRSwNP 患者中观察到这种病原体感染，尤其是在患有哮喘合并症或 AERD 的患者中。

存在上调恶性循环的证据，涉及 2 型炎症，促进免疫缺陷状态，降低对葡萄球菌的先天免疫反应，导致葡萄球菌定植/感染，然后葡萄球菌产生外毒素和其他病原体相关分子模式 (PAMP)，从而促进并加剧 T2high 状态。 防止葡萄球菌定植和感染的中央内源性免疫防御由先天免疫衍生的抗微生物蛋白 (AMP) 组成。 有两个主要的 AMP 家族，即防御素和导管素，它们共同包含 >2000 种蛋白质。 这些阳离子蛋白提供针对一系列病原体的免疫防御。 ß-防御素 (BD)-2 和 BD-3 以及导管素 LL-37 的下调与特应性皮炎 (AD) 特别相关，并且是 AD 皮肤对葡萄球菌定植和感染的特殊易感性的基础。 因此，在 AD 中，葡萄球菌可占皮肤上存在的高达 90% 的细菌种类。 这些 AMP 主要在包括皮肤的上皮细胞中表达，但也由气道上皮细胞 (AEC) 表达。 鼻腔 AEC 产生所有 ß-防御素 (BD1-4)，并且 BD1-3 表达在气道过敏性炎症性疾病中减少。 除了与真皮共享的 AMP 外，另一种重要的 AMP S100A7（牛皮癣素）在 CRS 中也独特地减少。

AD 中 ß-防御素和导管素的表达减少归因于 IL-4/IL-13 的过量产生。 上呼吸道过敏性疾病中 AMP 表达的抑制也归因于这些细胞因子。 除了抑制其产生外，IL-4/IL-13 还阻断 BD-3 向葡萄球菌表面的移动。 T2 细胞因子通过增强这些病原体与特应性皮肤的结合，进一步促进 AD 中的葡萄球菌感染。 最后，IL-4/IL-13 可能通过它们对紧密连接屏障功能的不利影响进一步增强对感染的易感性，从而促进微创疾病和 PAMP 进入粘膜下靶点。

促炎性恶性循环的最后一个组成部分是葡萄球菌衍生的肠毒素能够反馈以增强 T2 相关细胞因子的产生，从而进一步加剧嗜酸性粒细胞炎症和降低对病原体的先天免疫防御。 这种 T2 特征的增强传统上被归因于葡萄球菌产生超抗原（和抗原），葡萄球菌通过其 T 细胞受体与驻留在鼻窦中的 Th2 效应细胞结合，并刺激它们的进一步激活和细胞因子分泌。 然而，包括脂磷壁酸和葡萄球菌肠毒素 B (SEB) 在内的葡萄球菌衍生的 PAMP 也可以通过 Toll 样受体 (TLR)2 和其他病原体识别受体 (PRR) 的参与，诱导 T2 促进细胞因子如 IL-33 和 TSLP 的分泌) 在 AEC 上。

总之，CRSwNPs 通常包含一种状态，在这种状态下，葡萄球菌衍生的 PAMP 会加剧已经建立的 T2 高炎症状态，T2 衍生的细胞因子，特别是 IL-4 和 IL-13 与 AEC 相互作用以减少 AMP 的产生，并且 AMP 的表达减少会促进定植和进一步感染葡萄球菌。

这种致病机制现已在特应性皮炎中得到明确证实。 这通过施用抗 IL-4R 阻断 IL-4/IL-13 以减少金黄色葡萄球菌定植和增加特应性皮炎中的微生物多样性的能力得到证明——这种作用与临床益处密切相关。 研究人员提出，将在 CRSwNP 中观察到 dupilumab 的类似分子机制。