喉頭ジストニアにおけるニューロモジュレーションの効果

LD の原因はほとんど不明であり、長期的な利益をもたらす治療法はありません。 研究者らの長期的な目標は、喉頭ジストニアの病態生理を解明することであり、この壊滅的な疾患を治療するための感度の高い検査と新しい介入の開発に向けた重要なステップです。 ニューロ イメージング研究は、LD が異常なパターンの活性化と脳の感覚運動領域の過剰な可塑性に関連していることを示唆していますが、この障害における皮質の興奮性の理解は不足しています。 この情報は、障害の病態生理学をより包括的に理解するのに役立ち、新しい検査や治療法に関する調査の可能性を開くため、重要です。 研究者は、皮質内興奮性と標的の喉頭筋の抑制を評価するために、新しい経頭蓋磁気刺激 (TMS) パラダイムを開発することにより、知識のこのギャップに対処し始めました。 同様のパラダイムは四肢のジストニアの神経メカニズムを解明するのに有益でしたが、私たちの知る限り、TMSは喉頭ジストニアの病態生理学を評価するために使用されていないため、四肢と喉頭ジストニアの間の脳状態の類似点と相違点は評価できませんでした。 研究者らの現在の NIDCD プロジェクト (R01DC015216) は、この提案されたプロジェクトが相乗効果を発揮し、LD およびフォーカルハンドジストニアを持つ人々の TMS および機能的ニューロイメージングを使用して、2 つの障害に特有で共通の脳の興奮性および接続性を決定します。 このアプローチは、研究者が最近完了した NIDCD 助成金 (R21DC012344) に基づいており、LD で影響を受ける筋肉である甲状披裂筋の皮質表現と興奮性を判断するための有効で信頼性の高い TMS 法の開発をサポートしています。 このアプローチを利用して、研究者は最近、LD を持つ人々が健康なコントロールと比較して皮質内抑制を減少させたことを実証しました。 これらの結果は、皮質内抑制を増加させる介入が臨床的改善を生み出すことができるかどうかを判断するために、この発見の臨床応用の説得力のある基礎を提供します。

目的 1: 5 日間の毎日の rTMS 対 LD を持つ人々の偽の発声効果を決定します。 発声機能に対する rTMS の効果は、(a) 聴覚知覚評価 (b) 連続発話と持続母音の平滑化されたケプストラム ピーク プロミネンス (CPPS) を含む音響分析、および (c) 発声努力の患者の自己評価 (声の需要への対応）。 (H1) 研究者は、シャムと比較して、rTMS 後の発声機能の測定において、大きな有利な介入効果サイズを観察します。

目的 2: LD 患者の 5 日間の rTMS 対偽に関連する神経生理学的変化を決定します。 喉頭運動皮質からの皮質内興奮性および抑制性測定を含む TMS 測定神経生理学に対する介入効果は、介入の前後で評価されます。 (H2) 研究者は、皮質興奮性の大幅な減少 [運動誘発電位 (MEP)] および/または抑制の増加 [皮質サイレント期間 (cSP)] を観察します。

目的 3: LD 患者の rTMS に対するレスポンダーとノンレスポンダーに関連する特徴を調べます。 この探索的目的は、各人の音響 (CPPS) の変化に基づいて、参加者を応答者または非応答者として階層化します。 多変量回帰は、介入に対する肯定的な反応に関連する要因を調査します。 (H3) 年齢、症状の発症からの時間、臨床的重症度、および/またはベースラインの皮質興奮性および抑制などの特定の要因は、治療の反応性に関連します。

手順: 適格な参加者は、インフォームド コンセントを提供し、適格性を判断するためにオンサイト スクリーニングを受けます。 1日目に、ベースライン（前）の音響、知覚、および患者報告による音声生成の評価とTMSで測定された神経生理学が実行されます。 その後、参加者は最初の rTMS 介入を受けます。 2、3、4 日目に、参加者はテストなしで rTMS (本物または偽) 介入のみを受けます。 5日目に、同じ音響、知覚、患者報告、および神経生理学的評価がrTMS介入後に実行されます。 Post1 から少なくとも 3 か月後、参加者はクロスオーバーして他の介入 (rTMS または偽) を受けます。 実験のクロスオーバー フェーズである Pre2 と Post2 の評価のタイミングは、最初のフェーズの Pre1 と Post1 のタイミングを反映します。

TMS 神経生理学評価。 参加者は、発声領域をテストします。 局所麻酔は、最初に前頸部皮膚に適用され、続いて 1:100,000 エピネフリンを含む 1% リドカインの表面注射が行われます。 ターゲットの筋肉は、両側の TA 筋肉です。 経験豊富な耳鼻咽喉科医が、喉頭 EMG の標準的な手順に従って、1 組の細線フック電極を装着した 30 mm、27 ゲージの針を各 TA 筋肉に挿入します。 経皮的アプローチを使用して、針は、正中線から外れた角度で輪状甲状膜を通過しますが、同側の下結節の内側にあり、気道を避けながら TA 筋肉に直接入ります。 挿入中、電極はオーディオ モニターに接続され、配置中に筋肉の活動をリアルタイムで監視します。 TA 配置が確認された後、TA 筋肉に細線を残して針が取り外されます。 細線電極の 2 つのペアは、アンプに接続され、研究者の以前の研究で報告されているのと同じセットアップで取得されます。 電極の位置は、持続的な発声とバルサルバ法によるEMG活動の増加によって確認されます。 TMS テスト強度のしきい値は、皮質抑制の尺度として (TA 筋肉から収縮を誘発するために) /i/ の一定の発声中に皮質サイレント期間 (cSP) を誘発するために必要な最小強度を見つけることによって決定されます。 TMS の「ホットスポット」は、cSP が TMS テスト強度のしきい値で誘導されたときの皮質上の対応する場所になります。 TMS ホットスポットの位置と TA 筋肉からの細線電極筋電図 (EMG) cSP 応答の 30 回の試行が記録されます。 cSP は、皮質運動野内の GABAB 受容体を介した抑制プロセスを反映します。 10 試験の運動誘発電位 (MEP) も、皮質興奮性の尺度として、残りの参加者と共に誘発されます。 曲線下のEMG面積は、刺激前の活動の時間相当期間に対して計算されます。 フレームレスの定位ニューロ ナビゲーション システムは、刺激位置の信頼性と記録を強化するために使用されます。 安全性を確保するために、調査員は各参加者をスクリーニングして TMS の適切性を判断し、すべての安全パラメーターが満たされていることを確認します。 処理は、以前に公開された方法に従って行われます。 興奮性評価を行う研究者は、グループの指定を知らされません。

rTMS。 抑制性 (1 Hz) rTMS (1200 パルス、二相性波形) は、1 日目の TMS テストで確立された同じ左半球喉頭運動皮質「ホットスポット」に配信されます。 左喉頭皮質が選択されたのは、喉頭筋の制御が両側性であること、および左右の cSP に差がないことが判明したためです。 Neuronavigation (Brainsight®、Rogue Research Inc.、ケベック州、カナダ) を使用して、皮質内の刺激位置と刺激ターゲットとしてのコイル位置を追跡することにより、厳密さを高めます。 被験者は、5Magstim 急速磁気刺激装置に接続された 70 mm のフィギュア 8 TMS コイルを使用して、1 Hz で 0.9 x 安静時運動閾値で FDA 承認の rTMS 治療を約 20 分間受けます。 この治療は、以前の研究で他のジストニアの被験者を対象に 1 日に行われた総パルス数の範囲内です。 5 日間にわたる rTMS 介入と介入後の評価には、同じターゲットが使用されます。 偽 rTMS 刺激は、頭皮に同様の音と感覚刺激を生成するが、刺激パルスを提供しない偽コイルで提供されます。 シャム刺激は、rTMS 後の変化がプラセボ効果によるものかどうかを判断するのに役立ちます。