Эффекты нейромодуляции при ларингеальной дистонии

Причина LD в значительной степени неизвестна, и не существует лечения, которое дает долгосрочные преимущества. Долгосрочная цель исследователей состоит в том, чтобы выяснить патофизиологию дистонии гортани как решающий шаг на пути к разработке чувствительных тестов и новых вмешательств для лечения этого разрушительного заболевания. Нейровизуализационные исследования показали, что LD связана с аномальными паттернами активации и чрезмерной пластичностью в сенсомоторных областях мозга, однако понимание возбудимости коры при этом расстройстве отсутствует. Эта информация важна, потому что она обеспечивает более полное понимание патофизиологии расстройства, открывая потенциальные возможности для изучения новых тестов или методов лечения. Исследователи начали восполнять этот пробел в знаниях, разработав новую парадигму транскраниальной магнитной стимуляции (ТМС) для оценки внутрикортикальной возбудимости и торможения целевых мышц гортани. Хотя аналогичные парадигмы были плодотворны для объяснения нервных механизмов дистонии в конечностях, насколько нам известно, ТМС не использовалась для оценки патофизиологии дистонии гортани, поэтому сходства и различия в состоянии мозга между дистонией конечностей и дистонией гортани не могли быть оценены. Текущий проект исследователей NIDCD (R01DC015216), с которым этот предлагаемый проект взаимодействует, использует ТМС и функциональную нейровизуализацию у людей с LD и фокальной дистонией рук для определения возбудимости и связности мозга, отличительных и общих для этих двух расстройств. Этот подход основан на недавно завершенном исследовательском гранте NIDCD (R21DC012344), который поддержал разработку действительного и надежного метода ТМС для определения коркового представительства и возбудимости тиреочерпаловидной мышцы, пораженной при ЛД. Используя этот подход, исследователи недавно продемонстрировали, что у людей с ЛД снижено внутрикорковое торможение по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Эти результаты обеспечивают убедительную основу для клинического применения этого открытия, чтобы определить, может ли вмешательство, которое увеличивает внутрикорковое торможение, привести к клиническим улучшениям.

Цель 1: определить голосовые эффекты 5-дневной ежедневной рТМС по сравнению с имитацией у людей с LD. Влияние rTMS на фонаторную функцию будет измеряться с помощью (а) слухо-перцептивной оценки (b) акустического анализа, включая сглаженную кепстральную пиковую выступаемость (CPPS) бегущей речи и устойчивых гласных, и (c) самооценки пациентом голосового усилия ( ответ на голосовой запрос). (H1) Исследователи наблюдают большие благоприятные размеры эффекта вмешательства в показателях голосовой функции после рТМС по сравнению с имитацией.

Цель 2: Определить нейрофизиологические изменения, связанные с 5-дневным курсом рТМС по сравнению с имитацией у людей с ЛД. Влияние вмешательства на нейрофизиологию, измеренную с помощью ТМС, включая интракортикальные возбуждающие и тормозные меры моторной коры гортани, будет оцениваться до и после вмешательства. (H2) Исследователи обнаружат значительное снижение корковой возбудимости [двигательный вызванный потенциал (MEP)] и/или усиление торможения [кортикальный период молчания (cSP)] после рТМС по сравнению с имитацией.

Цель 3: изучить характеристики, связанные с респондерами и нереспондерами на rTMS у людей с LD. Эта исследовательская цель будет стратифицировать участников как ответивших или не ответивших на основании акустических изменений каждого человека (CPPS). Многомерная регрессия исследует факторы, связанные с положительной реакцией на вмешательство. (H3) Некоторые факторы, такие как возраст, время, прошедшее с момента появления симптомов, клиническая тяжесть и/или исходная корковая возбудимость и ингибирование, будут связаны с реакцией на лечение.

Процедуры: Квалифицированные участники предоставят информированное согласие и пройдут проверку на месте для определения права на участие. В 1-й день будут проводиться базовые (предварительные) акустические, перцептивные и сообщенные пациентами оценки голосового производства и нейрофизиологии, измеренные с помощью ТМС. Затем участники получат первое вмешательство rTMS. На 2-й, 3-й и 4-й день участники будут получать только вмешательство rTMS (настоящее или фиктивное) без тестирования. На 5-й день те же акустические, перцептивные, сообщенные пациентом и нейрофизиологические оценки будут выполняться после вмешательства рТМС. По крайней мере, через 3 месяца после поста 1 участники перейдут к другому вмешательству (рТМС или имитация). Время оценок на перекрестной фазе эксперимента, Pre2 и Post2, будет отражать время Pre1 и Post1 на первой фазе.

Нейрофизиологическая оценка ТМС. Участникам будет протестирована область вокализации. Местная анестезия сначала будет применена к коже передней части шеи, после чего будет проведена поверхностная инъекция 1% лидокаина с адреналином 1:100 000. Мышцы-мишени — двусторонние ТА-мышцы. Опытный отоларинголог вводит в каждую ТА мышцу 30-миллиметровую иглу 27-го калибра с парой электродов с крючками из тонкой проволоки, следуя стандартным процедурам ЭМГ гортани. При чрескожном доступе иглу проводят через перстнещитовидную мембрану под углом от средней линии, но медиально к ипсилатеральному нижнему бугорку, чтобы ввести ее непосредственно в ТА мышцу, избегая попадания в дыхательные пути. Во время введения электроды подключаются к аудиомонитору для мониторинга мышечной активности в режиме реального времени во время установки. После подтверждения размещения ТА иглу удаляют, оставляя тонкие проволоки в ТА-мышцах. Две пары электродов из тонкой проволоки будут подключены к усилителю и получены с помощью той же установки, что и в предыдущем исследовании исследователей. расположение электродов будет подтверждено повышенной активностью ЭМГ с устойчивой фонацией и пробой Вальсальвы. Порог интенсивности тестирования TMS будет определяться путем нахождения минимальной интенсивности, необходимой для вызова периода коркового молчания (cSP) во время постоянной фонации /i/ (чтобы вызвать сокращение мышц TA) в качестве меры коркового торможения. «Горячей точкой» TMS будет соответствующее место в коре, когда cSP индуцируется с порогом интенсивности тестирования TMS. Будут записаны местоположение очага ТМС и 30 проб электромиограммы (ЭМГ) тонкой проволоки с ответом ЦСП от TA мышцы. CSP отражает ингибирующие процессы, опосредованные ГАМКВ-рецепторами, в моторных областях коры. Десять пробных моторных вызванных потенциалов (МВП) также будут вызываться у участников в состоянии покоя в качестве меры возбудимости коры головного мозга. Площадь ЭМГ под кривой будет рассчитана для эквивалентного по времени периода предстимульной активности. Бескаркасная стереотаксическая нейронавигационная система будет использоваться для повышения надежности и регистрации местоположения стимулов. Для обеспечения безопасности исследователь проверит каждого участника, чтобы определить пригодность для ТМС и соблюдение всех параметров безопасности. Обработка будет происходить по ранее опубликованным методикам. Исследователь, выполняющий оценку возбудимости, не сможет определить группу.

рТМС. Ингибирующая (1 Гц) рТМС (1200 импульсов, двухфазная волна) будет доставлена ​​в ту же «горячую точку» моторной коры гортани левого полушария, установленную при тестировании ТМС в 1-й день. Левая кора гортани была выбрана из-за двустороннего характера контроля мышц гортани и отсутствия различий между левосторонней и правосторонней ЦСП. Нейронавигация (Brainsight®, Rogue Research Inc., Квебек, Канада) будет использоваться для повышения строгости путем отслеживания местоположения стимуляции в коре головного мозга и положения катушки в качестве цели стимуляции. Субъект получит одобренную Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) терапию рТМС в течение примерно 20 минут при 0,9-кратном моторном пороге покоя на частоте 1 Гц с помощью 70-мм катушки ТМС в форме восьмерки, подключенной к быстродействующему магнитному стимулятору 5Magstim. Это лечение находится в пределах диапазона общего пульса, полученного в предыдущих исследованиях у субъектов с другими дистониями за один день. Та же цель будет использоваться для вмешательства rTMS в течение 5 дней и для оценок после вмешательства. Имитация стимуляции rTMS будет осуществляться с помощью имитационной катушки, которая воспроизводит звуковую и сенсорную стимуляцию кожи головы, но не генерирует стимулирующий импульс. Имитация стимуляции поможет определить, связаны ли изменения после рТМС с эффектом плацебо.