Effetti della neuromodulazione nella distonia laringea

La causa della LD è in gran parte sconosciuta e non esistono trattamenti che producano benefici a lungo termine. L'obiettivo a lungo termine dei ricercatori è chiarire la fisiopatologia della distonia laringea come passo cruciale verso lo sviluppo di test sensibili e nuovi interventi per trattare questa malattia devastante. Studi di neuroimaging hanno suggerito che la LD è associata a modelli anomali di attivazione e eccessiva plasticità nelle aree sensomotorie del cervello, tuttavia, manca una comprensione dell'eccitabilità corticale in questo disturbo. Questa informazione è importante perché fornisce una comprensione più completa della fisiopatologia del disturbo, aprendo potenziali indagini su nuovi test o trattamenti. I ricercatori hanno iniziato ad affrontare questa lacuna nella conoscenza sviluppando un nuovo paradigma di stimolazione magnetica transcranica (TMS) per valutare l'eccitabilità intracorticale e l'inibizione dei muscoli laringei mirati. Sebbene paradigmi simili siano stati fruttuosi per spiegare i meccanismi neurali della distonia negli arti, a nostra conoscenza la TMS non è stata utilizzata per valutare la fisiopatologia nella distonia laringea, quindi non è stato possibile valutare somiglianze e differenze nello stato cerebrale tra l'arto e le distonie laringee. L'attuale progetto NIDCD dei ricercatori (R01DC015216) con cui questo progetto proposto si sinergizza, utilizza TMS e neuroimaging funzionale nelle persone con LD e distonia focale della mano per determinare l'eccitabilità e la connettività cerebrale, distintive e comuni ai due disturbi. Questo approccio si basa sulla sovvenzione NIDCD recentemente completata dai ricercatori (R21DC012344) che ha sostenuto lo sviluppo di un metodo TMS valido e affidabile per determinare la rappresentazione corticale e l'eccitabilità del tireoaritenoide, un muscolo affetto da LD. Utilizzando questo approccio, i ricercatori hanno recentemente dimostrato che le persone con LD hanno una ridotta inibizione intracorticale rispetto ai controlli sani. Questi risultati forniscono una base convincente per l'applicazione clinica di questa scoperta per determinare se un intervento che aumenta l'inibizione intracorticale può produrre miglioramenti clinici.

Obiettivo 1: Determinare gli effetti fonatori di 5 giorni di rTMS quotidiana vs sham nelle persone con LD. Gli effetti di rTMS sulla funzione fonatoria saranno misurati utilizzando (a) valutazione uditivo-percettiva (b) analisi acustica inclusa la prominenza del picco cepstral levigato (CPPS) del discorso in esecuzione e della vocale sostenuta, e (c) autovalutazioni del paziente dello sforzo vocale ( risposta alla domanda vocale). (H1) Gli investigatori osserveranno grandi dimensioni dell'effetto dell'intervento favorevole nelle misure della funzione fonatoria dopo rTMS rispetto alla finta.

Obiettivo 2: Determinare i cambiamenti neurofisiologici associati a 5 giorni di rTMS vs sham nelle persone con LD. Gli effetti dell'intervento sulla neurofisiologia misurata dalla TMS, comprese le misure eccitatorie e inibitorie intracorticali dalla corteccia motoria laringea, saranno valutati prima e dopo l'intervento. (H2) Gli investigatori osserveranno diminuzioni significative dell'eccitabilità corticale [potenziale evocato motorio (MEP)] e/o aumenti dell'inibizione [periodo di silenzio corticale (cSP)] dopo rTMS rispetto alla simulazione.

Obiettivo 3: Esplorare le caratteristiche associate ai responder rispetto ai non-responder alla rTMS nelle persone con LD. Questo obiettivo esplorativo stratificherà i partecipanti come responder o non responder in base ai cambiamenti acustici (CPPS) di ogni persona. Una regressione multivariata esplorerà i fattori associati alla risposta positiva all'intervento. (H3) Alcuni fattori come l'età, il tempo dall'insorgenza dei sintomi, la gravità clinica e/o l'eccitabilità e l'inibizione corticale al basale saranno associati alla risposta al trattamento.

Procedure: i partecipanti qualificati forniranno il consenso informato e riceveranno uno screening in loco per determinare l'idoneità. Il giorno 1, verranno eseguite valutazioni di base (pre) acustiche, percettive e riferite dal paziente della produzione vocale e neurofisiologia misurata con TMS. I partecipanti riceveranno quindi il primo intervento rTMS. Il giorno 2, 3 e 4, i partecipanti riceveranno esclusivamente l'intervento rTMS (reale o fittizio), senza test. Il giorno 5, le stesse valutazioni acustiche, percettive, riferite dal paziente e neurofisiologiche saranno eseguite dopo l'intervento di rTMS. Almeno 3 mesi dopo Post1, i partecipanti passeranno per ricevere l'altro intervento (rTMS o Sham). La tempistica delle valutazioni nella fase di crossover dell'esperimento, Pre2 e Post2, rispecchierà la tempistica di Pre1 e Post1 nella prima fase.

Valutazione neurofisiologica TMS. Ai partecipanti verrà testata l'area di vocalizzazione. L'anestesia topica verrà prima applicata alla pelle del collo anteriore seguita da un'iniezione superficiale di lidocaina all'1% con epinefrina 1:100.000. I muscoli bersaglio sono muscoli TA bilaterali. Un otorinolaringoiatra esperto inserirà un ago da 30 mm, calibro 27 caricato con un paio di elettrodi uncinati a filo sottile in ciascun muscolo TA seguendo le procedure standard per l'EMG laringeo. Utilizzando un approccio percutaneo, l'ago verrà fatto passare attraverso la membrana cricotiroidea con un angolo rispetto alla linea mediana ma mediale rispetto al tubercolo inferiore omolaterale, per entrare direttamente nel muscolo TA evitando le vie aeree. Durante l'inserimento, gli elettrodi sono collegati a un monitor audio per monitorare l'attività muscolare in tempo reale durante il posizionamento. Dopo che il posizionamento TA è stato confermato, l'ago viene rimosso lasciando i fili sottili nei muscoli TA. Le due coppie di elettrodi a filo sottile saranno collegate all'amplificatore e acquisite con la stessa configurazione riportata nel precedente studio dei ricercatori. le posizioni degli elettrodi saranno confermate dall'aumentata attività EMG con fonazione sostenuta e manovra di Valsalva. La soglia di intensità del test TMS sarà determinata trovando l'intensità minima richiesta per suscitare un periodo di silenzio corticale (cSP) durante la fonazione costante di /i/ (per suscitare la contrazione dei muscoli TA) come misura dell'inibizione corticale. Il "punto caldo" TMS sarà la posizione corrispondente sulla corteccia quando il cSP viene indotto con la soglia di intensità del test TMS. Verranno registrate la posizione dell'hotspot TMS e 30 prove di risposta cSP dell'elettromiogramma (EMG) degli elettrodi a filo sottile dal muscolo TA. Il cSP riflette i processi inibitori mediati dal recettore GABAB all'interno delle aree motorie corticali. Dieci prove sui potenziali evocati motori (MEP) saranno anche evocati con i partecipanti a riposo come misura dell'eccitabilità corticale. L'area EMG sotto la curva verrà calcolata per un periodo di tempo equivalente di attività pre-stimolo. Verrà utilizzato un sistema di neuro-navigazione stereotassica frameless per migliorare l'affidabilità e la registrazione delle posizioni degli stimoli. Per garantire la sicurezza, un investigatore esaminerà ogni partecipante per determinare l'adeguatezza per TMS e che tutti i parametri di sicurezza siano soddisfatti. Il trattamento avverrà secondo le modalità precedentemente pubblicate. L'investigatore che esegue la valutazione dell'eccitabilità sarà cieco alla designazione del gruppo.

rTMS. La rTMS inibitoria (1 Hz) (1200 impulsi, forma d'onda bifasica) verrà erogata allo stesso "punto caldo" corticale motorio laringeo dell'emisfero sinistro stabilito con il test TMS il giorno 1. La corteccia laringea sinistra è stata selezionata a causa della natura bilaterale del controllo dei muscoli laringei e dei risultati di nessuna differenza tra cSP sinistro e destro. La neuronavigazione (Brainsight®, Rogue Research Inc. Quebec, Canada) verrà utilizzata per migliorare il rigore monitorando la posizione della stimolazione nella corteccia e la posizione della bobina come bersaglio della stimolazione. Il soggetto riceverà circa 20 minuti di trattamento rTMS approvato dalla FDA a 0,9 x soglia motoria a riposo a 1 Hz con una bobina TMS a figura otto da 70 mm collegata allo stimolatore magnetico rapido 5Magstim. Questo trattamento rientra nell'intervallo per gli impulsi totali eseguiti in studi precedenti in soggetti con altre distonie in un solo giorno. Lo stesso obiettivo verrà utilizzato per l'intervento rTMS nei 5 giorni e per le valutazioni post-intervento. La finta stimolazione rTMS verrà erogata con una finta bobina che produce un suono simile e una stimolazione sensoriale al cuoio capelluto ma non fornisce un impulso stimolante. La stimolazione fittizia aiuterà a determinare se i cambiamenti che seguono la rTMS sono dovuti all'effetto placebo.