Effekter av neuromodulering vid larynxdystoni

Orsaken till LD är i stort sett okänd och det finns inga behandlingar som ger långsiktiga fördelar. Utredarnas långsiktiga mål är att belysa patofysiologin för larynxdystoni som ett avgörande steg mot utvecklingen av känsliga tester och nya ingrepp för att behandla denna förödande sjukdom. Neuroimagingstudier har föreslagit att LD är associerat med onormala aktiveringsmönster och överdriven plasticitet i sensorimotoriska områden i hjärnan, men en förståelse för den kortikala excitabiliteten i denna störning saknas. Denna information är viktig eftersom den ger en mer omfattande förståelse av sjukdomens patofysiologi, vilket öppnar för potentiella undersökningar av nya tester eller behandlingar. Utredarna har börjat ta itu med denna kunskapslucka genom att utveckla ett nytt paradigm för transkraniell magnetisk stimulering (TMS) för att bedöma intrakortikal excitabilitet och hämning av riktade larynxmuskler. Även om liknande paradigm har varit fruktbara för att förklara de neurala mekanismerna för dystoni i armar och ben, har såvitt vi vet inte TMS använts för att bedöma patofysiologi vid larynxdystoni, varför likheter och skillnader i hjärntillstånd mellan extremiteten och larynxdystoni inte kunde bedömas. Utredarnas nuvarande NIDCD-projekt (R01DC015216) som detta föreslagna projekt samverkar med, använder TMS och funktionell neuroimaging hos personer med LD och fokal handdystoni för att bestämma hjärnans excitabilitet och anslutningsbarhet, utmärkande för och gemensam för de två sjukdomarna. Detta tillvägagångssätt är baserat på utredarnas nyligen avslutade NIDCD-anslag (R21DC012344) som stödde utvecklingen av en giltig och pålitlig TMS-metod för att bestämma den kortikala representationen och excitabiliteten hos thyroarytenoid, en muskel som påverkas av LD. Genom att använda detta tillvägagångssätt har utredarna nyligen visat att personer med LD har minskat intrakortikal hämning jämfört med friska kontroller. Dessa resultat ger en övertygande grund för den kliniska tillämpningen av detta fynd för att avgöra om en intervention som ökar intrakortikal hämning kan ge kliniska förbättringar.

Syfte 1: Bestäm de fonatoriska effekterna av 5 dagars daglig rTMS kontra bluff hos personer med LD. Effekterna av rTMS på fonatorisk funktion kommer att mätas med hjälp av (a) auditiv-perceptuell bedömning (b) akustisk analys inklusive utjämnad cepstral peak prominence (CPPS) av löpande tal och ihållande vokal, och (c) patientens självvärdering av röstansträngning ( svar på röstefterfrågan). (H1) Utredarna kommer att observera stora gynnsamma interventionseffektstorlekar i mått på fonatorisk funktion efter rTMS jämfört med sken.

Syfte 2: Bestäm de neurofysiologiska förändringarna som är förknippade med 5 dagars rTMS kontra bluff hos personer med LD. Interventionseffekterna på TMS-mätt neurofysiologi inklusive intrakortikala excitatoriska och hämmande åtgärder från larynxmotorisk cortex kommer att bedömas före och efter intervention. (H2) Utredarna kommer att observera signifikanta minskningar i kortikal excitabilitet [motor framkallad potential (MEP)] och/eller ökningar i hämning [kortikal tyst period (cSP)] efter rTMS jämfört med sken.

Syfte 3: Utforska egenskaper associerade med responders kontra icke-responderare på rTMS hos personer med LD. Detta utforskande syfte kommer att stratifiera deltagare som responders eller non-responders baserat på varje persons akustiska (CPPS) förändringar. En multivariat regression kommer att utforska faktorer associerade med positiv respons på intervention. (H3) Vissa faktorer såsom ålder, tid sedan symtomdebut, klinisk svårighetsgrad och/eller kortikal excitabilitet och hämning vid baslinjen kommer att vara associerade med behandlingsrespons.

Tillvägagångssätt: Kvalificerade deltagare kommer att ge informerat samtycke och få screening på plats för att fastställa behörighet. På dag 1 kommer baslinje (Pre) akustiska, perceptuella och patientrapporterade bedömningar av röstproduktion och TMS-uppmätt neurofysiologi att utföras. Deltagarna får då den första rTMS-interventionen. På dag 2, 3 och 4 kommer deltagarna att få enbart rTMS-intervention (verklig eller sken) utan testning. På dag 5 kommer samma akustiska, perceptuella, patientrapporterade och neurofysiologiska bedömningar att utföras efter rTMS-intervention. Minst 3 månader efter Post1 kommer deltagarna att gå över för att få den andra interventionen (rTMS eller Sham). Tidpunkten för bedömningarna i övergångsfasen av experimentet, Pre2 och Post2, kommer att spegla tidpunkten för Pre1 och Post1 i den första fasen.

TMS neurofysiologisk bedömning. Deltagarna kommer att testa vokaliseringsområdet. Topikal anestesi kommer först att appliceras på den främre halshuden följt av en ytlig injektion av 1% lidokain med 1:100 000 adrenalin. Målmusklerna är bilaterala TA-muskler. En 30 mm, 27 gauge nål laddad med ett par tunntrådskrokade elektroder kommer att sättas in i varje TA-muskel av en erfaren otolaryngolog enligt standardprocedurer för larynx EMG. Med hjälp av ett perkutant tillvägagångssätt kommer nålen att passera genom cricothyroidmembranet i en vinkel utanför mittlinjen men medialt till den ipsilaterala nedre tuberkeln, för att direkt komma in i TA-muskeln samtidigt som man undviker luftvägarna. Under införandet är elektroderna anslutna till en ljudmonitor för att övervaka muskelaktivitet i realtid under placering. Efter att TA-placeringen har bekräftats, avlägsnas nålen och lämnar de fina trådarna i TA-musklerna. De två paren av fintrådiga elektroder kommer att anslutas till förstärkaren och förvärvas med samma uppsättning som rapporterades i utredarnas tidigare studie. elektrodplaceringar kommer att bekräftas av ökad EMG-aktivitet med ihållande fonation och Valsalva-manöver. TMS-testningsintensitetströskeln kommer att bestämmas genom att hitta den minsta intensitet som krävs för att framkalla en kortikal tyst period (cSP) under konstant fonering av /i/ (för att framkalla sammandragning från TA-musklerna) som ett mått på kortikal hämning. TMS "hotspot" kommer att vara motsvarande plats på cortex när cSP induceras med TMS-testningsintensitetströskeln. TMS-hotspot-position och 30 försök med fintrådselektrodelektromyogram (EMG) cSP-svar från TA-muskel kommer att registreras. CSP återspeglar GABAB-receptormedierade hämmande processer inom kortikala motoriska områden. Tio tester motor evoked potential (MEP) kommer också att framkallas med deltagarna som vila som ett mått på kortikal excitabilitet. EMG-area under kurvan kommer att beräknas för en tidsekvivalent period av pre-stimulusaktivitet. Ett ramlöst stereotaktiskt neuronavigationssystem kommer att användas för att förbättra tillförlitligheten och registreringen av stimulusplatser. För att säkerställa säkerheten kommer en utredare att undersöka varje deltagare för att fastställa lämpligheten för TMS och att alla säkerhetsparametrar är uppfyllda. Behandling kommer att ske enligt tidigare publicerade metoder. Utredaren som utför excitabilitetsbedömningen kommer att vara blind för gruppbeteckning.

rTMS. Hämmande (1 Hz) rTMS (1200 pulser, bifasisk vågform) kommer att levereras till samma larynxmotoriska kortikala "hotspot" i vänster hemisfär som etablerades med TMS-testningen på dag 1. Den vänstra larynxbarken valdes på grund av den bilaterala karaktären av kontroll av larynxmusklerna och fynd av ingen skillnad mellan vänster- och högersidig cSP. Neuronavigation (Brainsight®, Rogue Research Inc. Quebec, Kanada) kommer att användas för att öka rigoriteten genom att spåra stimuleringsplatsen i cortex och spiralposition som stimuleringsmål. Försökspersonen kommer att få cirka 20 minuters FDA-godkänd rTMS-behandling vid 0,9 x vilomotortröskel vid 1 Hz med en 70 mm siffra åtta TMS-spole ansluten till 5Magstim snabb magnetisk stimulator. Denna behandling ligger inom intervallet för totalpulser utförda i tidigare studier på försökspersoner med andra dystonier under en enda dag. Samma mål kommer att användas för rTMS-interventionen under de 5 dagarna och för bedömningarna efter intervention. Sham rTMS-stimulering kommer att levereras med en skenspole som producerar liknande ljud och sensorisk stimulering till hårbotten men som inte levererar en stimulerande puls. Sham-stimulering hjälper till att avgöra om förändringarna efter rTMS beror på placeboeffekten.