Účinky neuromodulace u laryngeální dystonie

Příčina LD je z velké části neznámá a neexistují žádné léčebné postupy, které by přinesly dlouhodobé výhody. Dlouhodobým cílem výzkumníků je objasnit patofyziologii laryngeální dystonie jako zásadní krok k vývoji citlivého testování a nových intervencí k léčbě této devastující choroby. Neuroimagingové studie naznačují, že LD je spojena s abnormálními vzory aktivace a nadměrnou plasticitou v senzomotorických oblastech v mozku, chybí však pochopení kortikální excitability u této poruchy. Tato informace je důležitá, protože poskytuje komplexnější pochopení patofyziologie poruchy a otevírá potenciální výzkum nových testů nebo léčebných postupů. Výzkumníci začali řešit tuto mezeru ve znalostech vývojem nového paradigmatu transkraniální magnetické stimulace (TMS) pro hodnocení intrakortikální excitability a inhibice cílených laryngeálních svalů. Ačkoli podobná paradigmata byla plodná pro vysvětlení nervových mechanismů dystonie v končetinách, pokud je nám známo, TMS nebyl použit k hodnocení patofyziologie u laryngeální dystonie, takže podobnosti a rozdíly ve stavu mozku mezi dystoniemi končetin a hrtanu nebylo možné posoudit. Současný projekt NIDCD (R01DC015216), se kterým tento navrhovaný projekt spolupracuje, využívá TMS a funkční neurozobrazení u lidí s LD a fokální dystonií ruky ke stanovení mozkové excitability a konektivity, která je charakteristická a společná pro tyto dvě poruchy. Tento přístup je založen na nedávno dokončeném grantu NIDCD výzkumníků (R21DC012344), který podpořil vývoj platné a spolehlivé metody TMS pro stanovení kortikální reprezentace a excitability tyreoarytenoidu, svalu postiženého při LD. S využitím tohoto přístupu výzkumníci nedávno prokázali, že lidé s LD mají sníženou intrakortikální inhibici ve srovnání se zdravými kontrolami. Tyto výsledky poskytují přesvědčivý základ pro klinickou aplikaci tohoto zjištění k určení, zda intervence, která zvyšuje intrakortikální inhibici, může přinést klinická zlepšení.

Cíl 1: Stanovit fonační účinky 5denní denní rTMS vs. simulace u lidí s LD. Účinky rTMS na fonační funkce budou měřeny pomocí (a) sluchově-percepčního hodnocení (b) akustické analýzy včetně vyhlazené kepstrální vrcholové prominence (CPPS) běžící řeči a trvalé samohlásky a (c) vlastního hodnocení hlasového úsilí pacienty ( reakce na hlasovou poptávku). (H1) Vyšetřovatelé budou pozorovat velké příznivé velikosti intervenčních efektů v měření fonační funkce po rTMS ve srovnání se simulací.

Cíl 2: Určit neurofyziologické změny spojené s 5denní rTMS oproti simulované léčbě u lidí s LD. Účinky intervence na neurofyziologii měřenou TMS včetně intrakortikálních excitačních a inhibičních opatření z laryngeálního motorického kortexu budou hodnoceny před a po intervenci. (H2) Vyšetřovatelé budou pozorovat významné snížení kortikální excitability [motorický evokovaný potenciál (MEP)] a/nebo zvýšení inhibice [kortikální tiché období (cSP)] po rTMS ve srovnání se simulací.

Cíl 3: Prozkoumat charakteristiky spojené s těmi, kteří reagují na rTMS oproti těm, kteří nereagují na rTMS u lidí s LD. Tento průzkumný cíl rozvrství účastníky jako respondenty nebo osoby, které nereagují, na základě akustických změn (CPPS) každé osoby. Vícerozměrná regrese prozkoumá faktory spojené s pozitivní reakcí na intervenci. (H3) Některé faktory, jako je věk, doba od nástupu symptomů, klinická závažnost a/nebo výchozí kortikální excitabilita a inhibice, budou spojeny s odezvou na léčbu.

Postupy: Kvalifikovaní účastníci poskytnou informovaný souhlas a absolvují screening na místě, aby určili způsobilost. V den 1 bude provedeno základní (před) akustické, percepční a pacientem hlášené hodnocení produkce hlasu a neurofyziologie měřená TMS. Účastníci poté obdrží první intervenci rTMS. Ve 2., 3. a 4. dni obdrží účastníci pouze intervenci rTMS (skutečný nebo falešný) bez testování. V den 5 budou po intervenci rTMS provedena stejná akustická, percepční, pacientem hlášená a neurofyziologická hodnocení. Nejméně 3 měsíce po Post1 účastníci přejdou, aby obdrželi další intervenci (rTMS nebo Sham). Načasování hodnocení ve fázi křížení experimentu, Pre2 a Post2, bude odrážet načasování Pre1 a Post1 v první fázi.

Neurofyziologické hodnocení TMS. Účastníci si nechají otestovat oblast vokalizace. Nejprve bude na kůži přední části krku aplikována místní anestezie a následně povrchová injekce 1% lidokainu s 1:100 000 epinefrinu. Cílové svaly jsou bilaterální svaly TA. Do každého svalu TA zavede zkušený otolaryngolog podle standardních postupů pro EMG hrtanu jehlu 30 mm, 27 gauge naplněnou párem háčkovaných elektrod s jemným drátem. Při použití perkutánního přístupu bude jehla protažena krikotyreoidní membránou pod úhlem mimo středovou čáru, ale mediálně k ipsilaterálnímu dolnímu tuberkulu, aby přímo vstoupila do svalu TA a zároveň se vyhnula dýchacím cestám. Během zavádění jsou elektrody připojeny k audio monitoru pro sledování svalové aktivity v reálném čase během umístění. Po potvrzení umístění TA se jehla odstraní a jemné dráty zůstanou ve svalech TA. Dva páry elektrod s jemným drátem budou připojeny k zesilovači a získány se stejným nastavením, jaké bylo popsáno v předchozí studii výzkumníků. umístění elektrod bude potvrzeno zvýšenou aktivitou EMG s ​​trvalou fonací a Valsalvovým manévrem. Prahová hodnota intenzity testování TMS bude stanovena nalezením minimální intenzity potřebné k vyvolání kortikální tiché periody (cSP) během konstantní fonace /i/ (k vyvolání kontrakce z TA svalů) jako míra kortikální inhibice. TMS 'hotspot' bude odpovídající místo na kortexu, když je cSP indukován prahem intenzity testování TMS. Bude zaznamenáno umístění aktivního bodu TMS a 30 zkoušek odezvy cSP elektromyogramu s jemnými elektrodami (EMG) z TA svalu. cSP odráží inhibiční procesy zprostředkované receptorem GABAB v kortikálních motorických oblastech. Deset pokusů motor evokovaný potenciál (MEP) bude také vyvolán s účastníky jako odpočinek jako míra kortikální excitability. EMG plocha pod křivkou bude vypočítána pro časově ekvivalentní období předstimulační aktivity. Ke zvýšení spolehlivosti a záznamu míst stimulů bude použit bezrámový stereotaktický neuronavigační systém. Aby byla zajištěna bezpečnost, vyšetřovatel prověří každého účastníka, aby určil vhodnost pro TMS a zda jsou splněny všechny bezpečnostní parametry. Zpracování bude probíhat podle dříve publikovaných metod. Zkoušející provádějící hodnocení excitability bude slepý k označení skupiny.

rTMS. Inhibiční (1 Hz) rTMS (1200 pulzů, dvoufázová křivka) bude dodán do stejného laryngeálního motorického kortikálního „hotspotu“ levé hemisféry, který byl stanoven testem TMS v den 1. Levá laryngeální kůra byla vybrána kvůli bilaterální povaze kontroly laryngeálních svalů a zjištění žádného rozdílu mezi levostranným a pravostranným cSP. Neuronavigation (Brainsight®, Rogue Research Inc. Quebec, Kanada) bude použita ke zvýšení přísnosti sledováním umístění stimulace v kortexu a pozice cívky jako cíle stimulace. Subjekt dostane přibližně 20 minut rTMS léčby schválené FDA při 0,9 x klidovém prahu motoru při 1 Hz se 70 mm cívkou TMS s číslicí osm připojenou k rychlému magnetickému stimulátoru 5Magstim. Tato léčba je v rozsahu pro celkový počet pulzů provedených v předchozích studiích u subjektů s jinými dystoniemi za jediný den. Stejný cíl bude použit pro intervenci rTMS po dobu 5 dnů a pro hodnocení po intervenci. Sham rTMS stimulace bude aplikována pomocí falešné cívky, která produkuje podobný zvuk a senzorickou stimulaci jako vlasová pokožka, ale nevydává stimulační pulz. Falešná stimulace pomůže určit, zda jsou změny po rTMS způsobeny placebo efektem.