神经调节对喉肌张力障碍的影响

LD 的病因在很大程度上是未知的，并且没有产生长期益处的治疗方法。 研究人员的长期目标是阐明喉肌张力障碍的病理生理学，作为开发敏感检测和治疗这种破坏性疾病的新型干预措施的关键一步。 神经影像学研究表明，LD 与大脑感觉运动区域的异常激活模式和过度可塑性有关，但是，缺乏对这种疾病的皮质兴奋性的了解。 这些信息很重要，因为它提供了对该疾病的病理生理学更全面的了解，从而开启了对新测试或治疗的潜在研究。 研究人员已经开始通过开发一种新的经颅磁刺激 (TMS) 范式来评估皮质内兴奋性和目标喉部肌肉的抑制来解决这一知识差距。 尽管类似的范例在解释四肢肌张力障碍的神经机制方面卓有成效，但据我们所知，TMS 尚未用于评估喉肌张力障碍的病理生理学，因此无法评估肢体肌张力障碍和喉肌张力障碍之间大脑状态的异同。 研究人员当前的 NIDCD 项目 (R01DC015216) 与该拟议项目协同作用，在患有 LD 和局灶性手肌张力障碍的人中使用 TMS 和功能性神经影像学来确定大脑兴奋性和连通性，这两种疾病的独特性和共同性。 这种方法基于研究人员最近完成的 NIDCD 赠款 (R21DC012344)，该赠款支持开发一种有效且可靠的 TMS 方法，以确定甲杓（一种在 LD 中受影响的肌肉）的皮质表现和兴奋性。 利用这种方法，研究人员最近证明，与健康对照组相比，患有 LD 的人皮质内抑制减少。 这些结果为这一发现的临床应用提供了令人信服的基础，以确定增加皮质内抑制的干预是否可以产生临床改善。

目标 1：确定 5 天每日 rTMS 与假手术对 LD 患者的发音效果。 rTMS 对发声功能的影响将使用 (a) 听觉感知评估 (b) 声学分析，包括连续语音和持续元音的平滑倒谱峰突出 (CPPS)，以及 (c) 患者发声努力的自我评价 (响应语音需求）。 (H1) 与假相比，研究人员将在 rTMS 后的发声功能测量中观察到较大的有利干预效果。

目标 2：确定与 LD 患者 5 天 rTMS 对比假手术相关的神经生理学变化。 将在干预前后评估干预对 TMS 测量的神经生理学的影响，包括来自喉部运动皮层的皮质内兴奋和抑制措施。 (H2) 与假手术相比，研究人员将观察到 rTMS 后皮质兴奋性 [运动诱发电位 (MEP)] 和/或抑制 [皮质静默期 (cSP)] 显着降低。

目标 3：探索与 LD 患者的 rTMS 响应者和非响应者相关的特征。 这一探索性目标将根据每个人的声学 (CPPS) 变化将参与者分为响应者或非响应者。 多变量回归将探索与对干预的积极反应相关的因素。 (H3) 某些因素，如年龄、症状出现后的时间、临床严重程度和/或基线皮质兴奋性和抑制性将与治疗反应相关。

程序：合格的参与者将提供知情同意书并接受现场筛选以确定资格。 在第 1 天，将对声音产生和 TMS 测量的神经生理学进行基线（预）声学、感知和患者报告评估。 然后，参与者将接受第一次 rTMS 干预。 在第 2、3 和 4 天，参与者将仅接受 rTMS（真实或虚假）干预，不进行测试。 在第 5 天，rTMS 干预后将进行相同的声学、感知、患者报告和神经生理学评估。 在 Post1 后至少 3 个月，参与者将交叉接受其他干预（rTMS 或假手术）。 实验交叉阶段 Pre2 和 Post2 中的评估时间将反映第一阶段 Pre1 和 Post1 的时间。

TMS 神经生理学评估。 参与者将测试发声区域。 首先将局部麻醉应用于前颈皮肤，然后浅表注射 1% 利多卡因和 1:100,000 肾上腺素。 目标肌肉是双侧 TA 肌肉。 经验丰富的耳鼻喉科医生按照喉肌电图的标准程序，将装有一对细线钩状电极的 30 毫米、27 号针头插入每个 TA 肌肉。 使用经皮方法，针头将以偏离中线但在同侧下结节内侧的角度穿过环甲膜，直接进入 TA 肌，同时避开气道。 在插入过程中，电极连接到音频监视器，以在放置过程中实时监测肌肉活动。 确认 TA 位置后，取出针头，将细线留在 TA 肌肉中。 两对细线电极将连接到放大器，并使用研究人员之前研究中报告的相同设置进行采集。 电极位置将通过持续发声和 Valsalva 动作增加的 EMG 活动来确认。 TMS 测试强度阈值将通过找到在 /i/ 的持续发声期间引起皮质静默期 (cSP) 所需的最小强度来确定（以引起 TA 肌肉的收缩）作为皮质抑制的量度。 当使用 TMS 测试强度阈值诱导 cSP 时，TMS“热点”将是皮质上的相应位置。 将记录 TMS 热点位置和 30 次来自 TA 肌肉的细线电极肌电图 (EMG) cSP 响应试验。 cSP 反映了皮质运动区内 GABAB 受体介导的抑制过程。 十次试验运动诱发电位 (MEP) 也将在参与者休息时诱发，作为皮质兴奋性的衡量标准。 曲线下的 EMG 面积将针对刺激前活动的等效时间段进行计算。 无框立体定向神经导航系统将用于增强刺激位置的可靠性和记录。 为确保安全，调查员将筛选每位参与者以确定 TMS 的适用性并满足所有安全参数。 处理将根据先前公布的方法进行。 执行兴奋性评估的调查员将对组指定视而不见。

经颅磁刺激。 抑制性 (1 Hz) rTMS（1200 脉冲，双相波形）将传送到第 1 天通过 TMS 测试建立的同一个左半球喉部运动皮层“热点”。 由于喉部肌肉控制的双侧性质，以及左侧和右侧 cSP 之间没有差异的发现，选择了左侧喉皮质。 神经导航（Brainsight®，Rogue Research Inc.，加拿大魁北克）将用于通过跟踪皮质中的刺激位置和作为刺激目标的线圈位置来增强严谨性。 受试者将接受大约 20 分钟的 FDA 批准的 rTMS 治疗，频率为 0.9 x 静息运动阈值，频率为 1 Hz，并使用连接到 5Magstim 快速磁刺激器的 70 毫米八字形 TMS 线圈。 这种治疗在先前研究中对患有其他肌张力障碍的受试者在一天内进行的总脉搏的范围内。 相同的目标将用于 5 天内的 rTMS 干预和干预后评估。 假 rTMS 刺激将通过假线圈进行传递，假线圈对头皮产生类似的声音和感官刺激，但不传递刺激脉冲。 假刺激将有助于确定 rTMS 后的变化是否是由安慰剂效应引起的。