Effekter af neuromodulation i larynx dystoni

Årsagen til LD er stort set ukendt, og der er ingen behandlinger, der giver langsigtede fordele. Efterforskernes langsigtede mål er at belyse patofysiologien af ​​larynxdystoni som et afgørende skridt i retning af udviklingen af ​​følsomme tests og nye indgreb til behandling af denne ødelæggende sygdom. Neuroimaging undersøgelser har antydet, at LD er forbundet med unormale mønstre af aktivering og overdreven plasticitet i sansemotoriske områder i hjernen, men der mangler en forståelse af den kortikale excitabilitet i denne lidelse. Denne information er vigtig, fordi den giver en mere omfattende forståelse af lidelsens patofysiologi, hvilket åbner mulighed for undersøgelse af nye tests eller behandlinger. Forskerne er begyndt at adressere dette hul i viden ved at udvikle et nyt transkraniel magnetisk stimulation (TMS) paradigme til at vurdere intracortical excitabilitet og hæmning af målrettede larynxmuskler. Selvom lignende paradigmer har været frugtbare til at forklare de neurale mekanismer af dystoni i lemmerne, er TMS så vidt vides ikke blevet brugt til at vurdere patofysiologi i larynx dystoni, og ligheder og forskelle i hjernetilstand mellem lemmer og larynx dystonier kunne derfor ikke vurderes. Efterforskernes nuværende NIDCD-projekt (R01DC015216), som dette foreslåede projekt synergerer med, bruger TMS og funktionel neuroimaging hos mennesker med LD og fokal hånddystoni til at bestemme hjernens excitabilitet og forbindelse, som er karakteristisk for og fælles for de to lidelser. Denne tilgang er baseret på efterforskernes nyligt afsluttede NIDCD-bevilling (R21DC012344), som understøttede udviklingen af ​​en valid og pålidelig TMS-metode til at bestemme den kortikale repræsentation og excitabilitet af thyroarytenoid, en muskel påvirket i LD. Ved at bruge denne tilgang har efterforskerne for nylig påvist, at personer med LD har reduceret intrakortikal hæmning sammenlignet med raske kontroller. Disse resultater giver et overbevisende grundlag for den kliniske anvendelse af dette fund for at afgøre, om en intervention, der øger intrakortikal hæmning, kan frembringe kliniske forbedringer.

Mål 1: Bestem de fonatoriske virkninger af 5-dages daglig rTMS vs sham hos mennesker med LD. Effekten af ​​rTMS på fonatorisk funktion vil blive målt ved hjælp af (a) auditiv-perceptuel vurdering (b) akustisk analyse, herunder glattet cepstral peak prominence (CPPS) af løbende tale og vedvarende vokal, og (c) patientens selvvurderinger af vokal indsats ( svar på stemmeefterspørgsel). (H1) Efterforskerne vil observere store gunstige interventionseffektstørrelser i mål for fonatorisk funktion efter rTMS sammenlignet med sham.

Mål 2: Bestem de neurofysiologiske ændringer forbundet med 5 dages rTMS vs sham hos mennesker med LD. Interventionseffekterne på TMS-målt neurofysiologi, herunder intrakortikale excitatoriske og hæmmende foranstaltninger fra den larynx motoriske cortex, vil blive vurderet før og efter intervention. (H2) Efterforskerne vil observere signifikante fald i kortikal excitabilitet [motorisk fremkaldt potentiale (MEP)] og/eller stigninger i hæmning [cortical silent period (cSP)] efter rTMS sammenlignet med sham.

Mål 3: Udforsk karakteristika forbundet med respondere vs ikke-respondere på rTMS hos mennesker med LD. Dette undersøgende mål vil stratificere deltagere som respondere eller ikke-respondere baseret på hver persons akustiske (CPPS) ændringer. En multivariat regression vil udforske faktorer forbundet med positiv respons på intervention. (H3) Visse faktorer såsom alder, tid siden symptomdebut, klinisk sværhedsgrad og/eller basislinje cortical excitabilitet og hæmning vil være forbundet med behandlingsrespons.

Procedurer: Kvalificerede deltagere vil give informeret samtykke og modtage screening på stedet for at bestemme berettigelse. På dag 1 vil der blive udført baseline (præ) akustiske, perceptuelle og patientrapporterede vurderinger af stemmeproduktion og TMS-målt neurofysiologi. Deltagerne vil derefter modtage den første rTMS-intervention. På dag 2, 3 og 4 vil deltagerne udelukkende modtage rTMS (real or sham) intervention uden testning. På dag 5 vil de samme akustiske, perceptuelle, patientrapporterede og neurofysiologiske vurderinger blive udført efter rTMS-intervention. Mindst 3 måneder efter Post1 vil deltagerne krydse over for at modtage den anden intervention (rTMS eller Sham). Timingen af ​​vurderingerne i krydsningsfasen af ​​eksperimentet, Pre2 og Post2, vil afspejle timingen af ​​Pre1 og Post1 i den første fase.

TMS neurofysiologisk vurdering. Deltagerne vil få testet vokaliseringsområdet. Topisk anæstesi vil først blive påført den forreste halshud efterfulgt af en overfladisk injektion af 1% lidocain med 1:100.000 adrenalin. Målmusklerne er bilaterale TA-muskler. En 30 mm, 27 gauge nål fyldt med et par fintrådede elektroder vil blive indsat i hver TA-muskel af en erfaren otolaryngolog efter standardprocedurer for larynx EMG. Ved hjælp af en perkutan tilgang vil nålen blive ført gennem cricothyroidmembranen i en vinkel fra midtlinjen, men medial til den ipsilaterale inferior tuberkel, for direkte at komme ind i TA-musklen, mens luftvejene undgås. Under indsættelse er elektroderne forbundet til en lydmonitor for at overvåge muskelaktivitet i realtid under placering. Efter at TA-placeringen er bekræftet, fjernes nålen og efterlader de fine tråde i TA-musklerne. De to par fintrådede elektroder vil blive forbundet til forstærkeren og erhvervet med samme opsætning, som er rapporteret i efterforskernes tidligere undersøgelse. elektrodeplaceringer vil blive bekræftet af øget EMG-aktivitet med vedvarende fonation og Valsalva-manøvre. TMS-testintensitetstærsklen vil blive bestemt ved at finde den minimale intensitet, der kræves for at fremkalde en kortikal stille periode (cSP) under konstant fonation af /i/ (for at fremkalde sammentrækning fra TA-musklerne) som et mål for kortikal inhibering. TMS-'hotspot'et vil være det tilsvarende sted på cortex, når cSP induceres med TMS-testintensitetstærsklen. TMS-hotspot-placering og 30 forsøg med fintrådselektroder elektromyogram (EMG) cSP-respons fra TA-muskel vil blive registreret. cSP'en afspejler GABAB-receptormedierede hæmmende processer inden for kortikale motoriske områder. Ti forsøg med motorisk fremkaldt potentiale (MEP) vil også blive fremkaldt med deltagerne som hvile som et mål for kortikal excitabilitet. EMG-arealet under kurven vil blive beregnet for en tidsækvivalent periode med præstimulusaktivitet. Et rammeløst stereotaktisk neuro-navigationssystem vil blive brugt til at forbedre pålideligheden og registreringen af ​​stimuluslokationer. For at sikre sikkerheden vil en efterforsker screene hver deltager for at bestemme passende for TMS, og at alle sikkerhedsparametre er opfyldt. Behandling vil ske i henhold til tidligere offentliggjorte metoder. Den investigator, der udfører excitabilitetsvurderingen, vil være blind over for gruppebetegnelse.

rTMS. Inhiberende (1 Hz) rTMS (1200 pulser, bifasisk bølgeform) vil blive leveret til det samme laryngeale motoriske kortikale "hotspot" i venstre hjernehalvdel, som blev etableret med TMS-testen på dag 1. Den venstre laryngeale cortex blev udvalgt på grund af den bilaterale karakter af kontrol af larynxmusklerne, og fund af ingen forskel mellem venstre- og højresidet cSP. Neuronavigation (Brainsight®, Rogue Research Inc. Quebec, Canada) vil blive brugt til at øge stringens ved at spore stimulationsplacering i cortex og spoleposition som stimulationsmål. Forsøgspersonen vil modtage cirka 20 minutters FDA-godkendt rTMS-behandling ved 0,9 x hvilende motortærskel ved 1 Hz med en 70 mm ottetals TMS-spole forbundet til 5Magstim hurtig magnetisk stimulator. Denne behandling er inden for intervallet for totale pulser udført i tidligere undersøgelser hos forsøgspersoner med andre dystonier på en enkelt dag. Det samme mål vil blive brugt til rTMS-interventionen i løbet af de 5 dage og til post-interventionsvurderingerne. Sham rTMS-stimulering vil blive leveret med en falsk spole, der producerer lignende lyd og sensorisk stimulation til hovedbunden, men som ikke afgiver en stimulerende puls. Sham-stimulering vil hjælpe med at afgøre, om ændringerne efter rTMS skyldes placeboeffekt.