Efectos de la neuromodulación en la distonía laríngea

La causa de la LD se desconoce en gran medida y no existen tratamientos que produzcan beneficios a largo plazo. El objetivo a largo plazo de los investigadores es dilucidar la fisiopatología de la distonía laríngea como un paso crucial hacia el desarrollo de pruebas sensibles e intervenciones novedosas para tratar esta devastadora enfermedad. Los estudios de neuroimagen han sugerido que la LD está asociada con patrones anormales de activación y plasticidad excesiva en las áreas sensoriomotoras del cerebro; sin embargo, falta una comprensión de la excitabilidad cortical en este trastorno. Esta información es importante porque proporciona una comprensión más completa de la fisiopatología del trastorno, lo que abre la posibilidad de investigar nuevas pruebas o tratamientos. Los investigadores han comenzado a abordar esta brecha en el conocimiento mediante el desarrollo de un nuevo paradigma de estimulación magnética transcraneal (TMS) para evaluar la excitabilidad intracortical y la inhibición de los músculos laríngeos específicos. Aunque paradigmas similares han sido fructíferos para explicar los mecanismos neurales de la distonía en las extremidades, hasta donde sabemos, la EMT no se ha utilizado para evaluar la fisiopatología de la distonía laríngea, por lo que no se pudieron evaluar las similitudes y diferencias en el estado cerebral entre las distonías de las extremidades y la laríngea. El proyecto NIDCD actual de los investigadores (R01DC015216) con el que este proyecto propuesto hace sinergia, utiliza TMS y neuroimágenes funcionales en personas con DA y distonía focal de la mano para determinar la excitabilidad y la conectividad cerebrales, distintivas y comunes a los dos trastornos. Este enfoque se basa en la subvención NIDCD recientemente completada por los investigadores (R21DC012344) que apoyó el desarrollo de un método TMS válido y confiable para determinar la representación cortical y la excitabilidad del tiroaritenoideo, un músculo afectado en la LD. Utilizando este enfoque, los investigadores han demostrado recientemente que las personas con LD tienen una inhibición intracortical reducida en comparación con los controles sanos. Estos resultados proporcionan una base convincente para la aplicación clínica de este hallazgo para determinar si una intervención que aumenta la inhibición intracortical puede producir mejoras clínicas.

Objetivo 1: Determinar los efectos fonatorios de 5 días de EMTr diaria frente a la simulación en personas con DA. Los efectos de la rTMS en la función fonatoria se medirán mediante (a) una evaluación de la percepción auditiva, (b) un análisis acústico que incluya la prominencia del pico cepstral suavizado (CPPS, por sus siglas en inglés) del habla continua y la vocal sostenida, y (c) las autoevaluaciones del esfuerzo vocal del paciente ( respuesta a la demanda de voz). (H1) Los investigadores observarán grandes tamaños de efectos de intervención favorables en las medidas de la función fonatoria después de la rTMS en comparación con la simulación.

Objetivo 2: Determinar los cambios neurofisiológicos asociados con 5 días de rTMS versus simulación en personas con LD. Los efectos de la intervención en la neurofisiología medida por TMS, incluidas las medidas inhibitorias y excitatorias intracorticales de la corteza motora laríngea, se evaluarán antes y después de la intervención. (H2) Los investigadores observarán disminuciones significativas en la excitabilidad cortical [potencial evocado motor (MEP)] y/o aumentos en la inhibición [período de silencio cortical (cSP)] después de la rTMS en comparación con la simulación.

Objetivo 3: Explorar las características asociadas con los respondedores frente a los que no responden a la rTMS en personas con DA. Este objetivo exploratorio estratificará a los participantes como respondedores o no respondedores en función de los cambios acústicos (CPPS) de cada persona. Una regresión multivariante explorará los factores asociados con la respuesta positiva a la intervención. (H3) Ciertos factores como la edad, el tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas, la gravedad clínica y/o la excitabilidad e inhibición corticales basales se asociarán con la capacidad de respuesta al tratamiento.

Procedimientos: Los participantes calificados brindarán su consentimiento informado y recibirán una evaluación en el lugar para determinar la elegibilidad. En el día 1, se realizarán evaluaciones de referencia (pre) acústicas, perceptivas e informadas por el paciente de la producción de voz y la neurofisiología medida por TMS. Luego, los participantes recibirán la primera intervención de rTMS. En los días 2, 3 y 4, los participantes recibirán únicamente intervención de rTMS (real o simulada), sin pruebas. El día 5, se realizarán las mismas evaluaciones acústicas, perceptivas, informadas por el paciente y neurofisiológicas después de la intervención de rTMS. Al menos 3 meses después de Post1, los participantes se cruzarán para recibir la otra intervención (rTMS o Sham). El momento de las evaluaciones en la fase cruzada del experimento, Pre2 y Post2, reflejará el momento de Pre1 y Post1 en la primera fase.

Evaluación de neurofisiología TMS. A los participantes se les evaluará el área de vocalización. Primero se aplicará anestesia tópica en la piel anterior del cuello, seguida de una inyección superficial de lidocaína al 1 % con epinefrina 1:100 000. Los músculos diana son los músculos TA bilaterales. Un otorrinolaringólogo experimentado insertará una aguja de calibre 27 de 30 mm cargada con un par de electrodos de alambre fino en cada músculo TA siguiendo los procedimientos estándar para EMG laríngea. Usando un abordaje percutáneo, la aguja se pasará a través de la membrana cricotiroidea en un ángulo fuera de la línea media pero medial al tubérculo inferior ipsolateral, para entrar directamente en el músculo TA y evitar las vías respiratorias. Durante la inserción, los electrodos se conectan a un monitor de audio para monitorear la actividad muscular en tiempo real durante la colocación. Después de confirmar la colocación de TA, se retira la aguja dejando los alambres finos en los músculos TA. Los dos pares de electrodos de alambre fino se conectarán al amplificador y se adquirirán con la misma configuración que se informó en el estudio anterior de los investigadores. las ubicaciones de los electrodos se confirmarán mediante una mayor actividad EMG con fonación sostenida y maniobra de Valsalva. El umbral de intensidad de la prueba TMS se determinará encontrando la intensidad mínima requerida para provocar un período de silencio cortical (cSP) durante la fonación constante de /i/ (para provocar la contracción de los músculos TA) como una medida de inhibición cortical. El "punto de acceso" de TMS será la ubicación correspondiente en la corteza cuando se induce cSP con el umbral de intensidad de prueba de TMS. Se registrarán la ubicación del punto de acceso TMS y 30 ensayos de electromiograma (EMG) de electrodos de alambre fino cSP respuesta del músculo TA. El cSP refleja los procesos inhibitorios mediados por el receptor GABAB dentro de las áreas motoras corticales. También se evocarán diez ensayos de potencial evocado motor (MEP) con los participantes en reposo como medida de la excitabilidad cortical. El área EMG bajo la curva se calculará para un período de tiempo equivalente de actividad previa al estímulo. Se utilizará un sistema de neuronavegación estereotáctica sin marco para mejorar la confiabilidad y el registro de las ubicaciones de los estímulos. Para garantizar la seguridad, un investigador evaluará a cada participante para determinar si es apropiado para TMS y si se cumplen todos los parámetros de seguridad. El procesamiento se realizará de acuerdo con los métodos publicados anteriormente. El investigador que realice la evaluación de la excitabilidad será ciego a la designación del grupo.

rTMS. La rTMS inhibitoria (1 Hz) (1200 pulsos, forma de onda bifásica) se administrará en el mismo "punto crítico" cortical motor laríngeo del hemisferio izquierdo establecido con la prueba de TMS el día 1. Se seleccionó la corteza laríngea izquierda debido a la naturaleza bilateral del control de los músculos laríngeos y los hallazgos de que no había diferencias entre la cSP del lado izquierdo y derecho. Se utilizará la neuronavegación (Brainsight®, Rogue Research Inc. Quebec, Canadá) para mejorar el rigor mediante el seguimiento de la ubicación de la estimulación en la corteza y la posición de la bobina como objetivo de la estimulación. El sujeto recibirá aproximadamente 20 minutos de tratamiento rTMS aprobado por la FDA a 0,9 x umbral motor en reposo a 1 Hz con una bobina TMS en forma de ocho de 70 mm conectada al estimulador magnético rápido 5Magstim. Este tratamiento se encuentra dentro del rango de pulsos totales realizado en estudios previos en sujetos con otras distonías en un solo día. Se utilizará el mismo objetivo para la intervención de rTMS durante los 5 días y para las evaluaciones posteriores a la intervención. La estimulación Sham rTMS se administrará con una bobina simulada que produce un sonido similar y una estimulación sensorial en el cuero cabelludo, pero no proporciona un pulso estimulante. La estimulación simulada ayudará a determinar si los cambios que siguen a la EMTr se deben al efecto placebo.