Efeitos da Neuromodulação na Distonia Laríngea

A causa da DL é amplamente desconhecida e não há tratamentos que produzam benefícios a longo prazo. O objetivo de longo prazo dos investigadores é elucidar a fisiopatologia da distonia laríngea como um passo crucial para o desenvolvimento de testes sensíveis e novas intervenções para tratar esta doença devastadora. Estudos de neuroimagem sugeriram que a LD está associada a padrões anormais de ativação e plasticidade excessiva em áreas sensório-motoras no cérebro, no entanto, falta uma compreensão da excitabilidade cortical neste distúrbio. Esta informação é importante porque fornece uma compreensão mais abrangente da fisiopatologia da doença, abrindo possibilidades de investigação para novos testes ou tratamentos. Os pesquisadores começaram a abordar essa lacuna no conhecimento desenvolvendo um novo paradigma de estimulação magnética transcraniana (EMT) para avaliar a excitabilidade intracortical e a inibição dos músculos laríngeos direcionados. Embora paradigmas semelhantes tenham sido frutíferos para explicar os mecanismos neurais da distonia nos membros, até onde sabemos, a EMT não foi usada para avaliar a fisiopatologia da distonia laríngea, portanto, as semelhanças e diferenças no estado cerebral entre as distonias dos membros e laríngeas não puderam ser avaliadas. O atual projeto NIDCD dos investigadores (R01DC015216) com o qual este projeto proposto tem sinergia, usa TMS e neuroimagem funcional em pessoas com LD e distonia focal da mão para determinar a excitabilidade e a conectividade do cérebro, distintivas e comuns aos dois distúrbios. Esta abordagem é baseada na concessão NIDCD recentemente concluída pelos investigadores (R21DC012344), que apoiou o desenvolvimento de um método TMS válido e confiável para determinar a representação cortical e a excitabilidade do tireoaritenóideo, um músculo afetado na DL. Utilizando essa abordagem, os pesquisadores demonstraram recentemente que pessoas com LD reduziram a inibição intracortical em comparação com controles saudáveis. Esses resultados fornecem uma base convincente para a aplicação clínica desse achado para determinar se uma intervenção que aumenta a inibição intracortical pode produzir melhorias clínicas.

Objetivo 1: Determinar os efeitos fonatórios de 5 dias de EMTr diária versus sham em pessoas com LD. Os efeitos da rTMS na função fonatória serão medidos usando (a) avaliação perceptivo-auditiva (b) análise acústica incluindo proeminência de pico cepstral suavizada (CPPS) de fala corrente e vogal sustentada, e (c) auto-avaliações do esforço vocal do paciente ( resposta à demanda de voz). (H1) Os investigadores observarão grandes tamanhos de efeito de intervenção favoráveis ​​em medidas de função fonatória após rTMS em comparação com sham.

Objetivo 2: Determinar as alterações neurofisiológicas associadas a 5 dias de rTMS vs sham em pessoas com LD. Os efeitos da intervenção na neurofisiologia medida por TMS, incluindo medidas excitatórias e inibitórias intracorticais do córtex motor da laringe, serão avaliados antes e depois da intervenção. (H2) Os investigadores observarão reduções significativas na excitabilidade cortical [potencial evocado motor (MEP)] e/ou aumentos na inibição [período de silêncio cortical (cSP)] após rTMS em comparação com sham.

Objetivo 3: Explorar características associadas a respondedores versus não respondedores à rTMS em pessoas com LD. Este objetivo exploratório estratificará os participantes como respondentes ou não respondentes com base nas alterações acústicas (CPPS) de cada pessoa. Uma regressão multivariada explorará os fatores associados à resposta positiva à intervenção. (H3) Certos fatores, como idade, tempo desde o início dos sintomas, gravidade clínica e/ou excitabilidade e inibição corticais basais, estarão associados à capacidade de resposta ao tratamento.

Procedimentos: Os participantes qualificados fornecerão consentimento informado e receberão triagem no local para determinar a elegibilidade. No Dia 1, serão realizadas avaliações acústicas, perceptivas e relatadas pelo paciente da linha de base (Pré) da produção de voz e neurofisiologia medida por TMS. Os participantes receberão então a primeira intervenção rTMS. Nos dias 2, 3 e 4, os participantes receberão apenas intervenção rTMS (real ou simulada), sem testes. No dia 5, as mesmas avaliações acústicas, perceptivas, relatadas pelo paciente e neurofisiológicas serão realizadas após a intervenção rTMS. Pelo menos 3 meses após o Post1, os participantes passarão para receber a outra intervenção (rTMS ou Sham). O tempo das avaliações na fase cruzada do experimento, Pré2 e Pós2, refletirá o tempo de Pré1 e Pós1 na primeira fase.

Avaliação de Neurofisiologia TMS. Os participantes terão a área de vocalização testada. A anestesia tópica será aplicada primeiro na pele anterior do pescoço, seguida de uma injeção superficial de lidocaína a 1% com epinefrina 1:100.000. Os músculos-alvo são os músculos TA bilaterais. Uma agulha de calibre 27 de 30 mm carregada com um par de eletrodos de fio fino será inserida em cada músculo TA por um otorrinolaringologista experiente seguindo os procedimentos padrão para EMG laríngeo. Usando uma abordagem percutânea, a agulha será passada através da membrana cricotireóidea em um ângulo fora da linha média, mas medial ao tubérculo inferior ipsilateral, para entrar diretamente no músculo TA, evitando a via aérea. Durante a inserção, os eletrodos são conectados a um monitor de áudio para monitorar a atividade muscular em tempo real durante a colocação. Após a confirmação da colocação do TA, a agulha é removida deixando os fios finos nos músculos TA. Os dois pares de eletrodos de fio fino serão conectados ao amplificador e adquiridos com a mesma configuração relatada no estudo anterior dos pesquisadores. as localizações dos eletrodos serão confirmadas pelo aumento da atividade EMG com fonação sustentada e manobra de Valsalva. O limiar de intensidade do teste TMS será determinado encontrando a intensidade mínima necessária para provocar um período de silêncio cortical (cSP) durante a fonação constante de /i/ (para provocar a contração dos músculos TA) como uma medida de inibição cortical. O 'hotspot' do TMS será o local correspondente no córtex quando o cSP for induzido com o limiar de intensidade do teste TMS. A localização do hotspot TMS e 30 testes de eletrodos de fio fino eletromiograma (EMG) resposta cSP do músculo TA serão registrados. O cSP reflete os processos inibitórios mediados pelo receptor GABAB dentro das áreas motoras corticais. Dez tentativas de potencial evocado motor (PEM) também serão evocadas com os participantes em repouso como medida de excitabilidade cortical. A área EMG sob a curva será calculada para um período de tempo equivalente de atividade pré-estímulo. Um sistema de neuronavegação estereotáxica sem moldura será usado para aumentar a confiabilidade e o registro dos locais de estímulo. Para garantir a segurança, um investigador fará a triagem de cada participante para determinar a adequação do TMS e se todos os parâmetros de segurança foram atendidos. O processamento ocorrerá de acordo com os métodos publicados anteriormente. O investigador que realiza a avaliação de excitabilidade será cego para a designação do grupo.

rTMS. O rTMS inibitório (1 Hz) (1200 pulsos, forma de onda bifásica) será administrado no mesmo 'ponto de acesso' cortical motor laríngeo do hemisfério esquerdo estabelecido com o teste de TMS no Dia 1. O córtex laríngeo esquerdo foi selecionado devido à natureza bilateral do controle dos músculos laríngeos e achados de nenhuma diferença entre os cSP do lado esquerdo e direito. A neuronavegação (Brainsight®, Rogue Research Inc. Quebec, Canadá) será usada para aumentar o rigor, rastreando a localização da estimulação no córtex e a posição da bobina como alvo de estimulação. O indivíduo receberá aproximadamente 20 minutos de tratamento rTMS aprovado pela FDA a 0,9 x limiar motor em repouso a 1 Hz com uma bobina TMS em forma de oito de 70 mm conectada a um estimulador magnético rápido 5Magstim. Este tratamento está dentro da faixa de pulsos totais realizados em estudos anteriores em indivíduos com outras distonias em um único dia. O mesmo alvo será usado para a intervenção rTMS durante os 5 dias e para as avaliações pós-intervenção. A estimulação sham rTMS será fornecida com uma bobina sham que produz um som semelhante e estimulação sensorial no couro cabeludo, mas não fornece um pulso estimulante. A estimulação simulada ajudará a determinar se as alterações após a EMTr são devidas ao efeito placebo.