Effets de la neuromodulation dans la dystonie laryngée

La cause de la maladie de Lyme est largement inconnue et il n'existe aucun traitement qui produit des bénéfices à long terme. L'objectif à long terme des chercheurs est d'élucider la physiopathologie de la dystonie laryngée comme une étape cruciale vers le développement de tests sensibles et de nouvelles interventions pour traiter cette maladie dévastatrice. Des études de neuroimagerie ont suggéré que la LD est associée à des modèles anormaux d'activation et à une plasticité excessive dans les zones sensorimotrices du cerveau, cependant, une compréhension de l'excitabilité corticale dans ce trouble fait défaut. Cette information est importante car elle fournit une compréhension plus complète de la physiopathologie du trouble, ouvrant une enquête potentielle sur de nouveaux tests ou traitements. Les chercheurs ont commencé à combler cette lacune dans les connaissances en développant un nouveau paradigme de stimulation magnétique transcrânienne (TMS) pour évaluer l'excitabilité intracorticale et l'inhibition des muscles laryngés ciblés. Bien que des paradigmes similaires aient été fructueux pour expliquer les mécanismes neuronaux de la dystonie dans les membres, à notre connaissance, la TMS n'a pas été utilisée pour évaluer la physiopathologie de la dystonie laryngée. Par conséquent, les similitudes et les différences d'état cérébral entre les dystonies des membres et du larynx n'ont pas pu être évaluées. Le projet NIDCD actuel des chercheurs (R01DC015216) avec lequel ce projet proposé est en synergie, utilise la TMS et la neuroimagerie fonctionnelle chez les personnes atteintes de LD et de dystonie focale de la main pour déterminer l'excitabilité et la connectivité cérébrales, distinctives et communes aux deux troubles. Cette approche est basée sur la subvention NIDCD récemment achevée des chercheurs (R21DC012344) qui a soutenu le développement d'une méthode TMS valide et fiable pour déterminer la représentation corticale et l'excitabilité du thyroaryténoïde, un muscle affecté dans la LD. En utilisant cette approche, les chercheurs ont récemment démontré que les personnes atteintes de LD ont une inhibition intracorticale réduite par rapport aux témoins sains. Ces résultats fournissent une base convaincante pour l'application clinique de cette découverte afin de déterminer si une intervention qui augmente l'inhibition intracorticale peut produire des améliorations cliniques.

Objectif 1 : Déterminer les effets phonatoires de 5 jours de SMTr quotidienne par rapport à la simulation chez les personnes atteintes de LD. Les effets de la SMTr sur la fonction phonatoire seront mesurés à l'aide (a) d'une évaluation de la perception auditive (b) d'une analyse acoustique comprenant la proéminence du pic cepstral lissé (CPPS) de la parole courante et de la voyelle soutenue, et (c) des auto-évaluations de l'effort vocal du patient ( réponse à la demande vocale). (H1) Les enquêteurs observeront de grandes tailles d'effet d'intervention favorables dans les mesures de la fonction phonatoire après rTMS par rapport au simulacre.

Objectif 2 : Déterminer les changements neurophysiologiques associés à 5 jours de rTMS vs sham chez les personnes atteintes de LD. Les effets de l'intervention sur la neurophysiologie mesurée par TMS, y compris les mesures excitatrices et inhibitrices intracorticales du cortex moteur laryngé, seront évalués avant et après l'intervention. (H2) Les enquêteurs observeront des diminutions significatives de l'excitabilité corticale [potentiel évoqué moteur (MEP)] et/ou des augmentations de l'inhibition [période silencieuse corticale (cSP)] après la SMTr par rapport à la simulation.

Objectif 3 : Explorer les caractéristiques associées aux répondeurs et aux non-répondeurs à la SMTr chez les personnes atteintes de LD. Cet objectif exploratoire stratifiera les participants en tant que répondeurs ou non-répondants en fonction des changements acoustiques de chaque personne (CPPS). Une régression multivariée explorera les facteurs associés à une réponse positive à l'intervention. (H3) Certains facteurs tels que l'âge, le temps écoulé depuis l'apparition des symptômes, la gravité clinique et/ou l'excitabilité et l'inhibition corticales de base seront associés à la réactivité au traitement.

Procédures : les participants qualifiés fourniront un consentement éclairé et subiront un examen sur place pour déterminer leur admissibilité. Le jour 1, des évaluations de base (pré)acoustiques, perceptuelles et rapportées par le patient de la production vocale et de la neurophysiologie mesurée par TMS seront effectuées. Les participants recevront ensuite la première intervention rTMS. Les jours 2, 3 et 4, les participants recevront uniquement une intervention SMTr (réelle ou factice), sans test. Le jour 5, les mêmes évaluations acoustiques, perceptuelles, rapportées par le patient et neurophysiologiques seront effectuées après l'intervention SMTr. Au moins 3 mois après Post1, les participants passeront pour recevoir l'autre intervention (rTMS ou Sham). Le calendrier des évaluations dans la phase de croisement de l'expérience, Pre2 et Post2, reflétera le calendrier de Pre1 et Post1 dans la première phase.

Évaluation neurophysiologique TMS. Les participants auront la zone de vocalisation testée. Une anesthésie topique sera d'abord appliquée sur la peau antérieure du cou, suivie d'une injection superficielle de lidocaïne à 1 % avec de l'épinéphrine à 1:100 000. Les muscles cibles sont les muscles TA bilatéraux. Une aiguille de calibre 27 de 30 mm chargée d'une paire d'électrodes à crochet à fil fin sera insérée dans chaque muscle TA par un oto-rhino-laryngologiste expérimenté suivant les procédures standard pour l'EMG laryngé. En utilisant une approche percutanée, l'aiguille sera passée à travers la membrane cricothyroïdienne à un angle par rapport à la ligne médiane mais médiale au tubercule inférieur ipsilatéral, pour entrer directement dans le muscle TA tout en évitant les voies respiratoires. Lors de l'insertion, les électrodes sont connectées à un moniteur audio pour surveiller l'activité musculaire en temps réel pendant le placement. Une fois le placement TA confirmé, l'aiguille est retirée en laissant les fils fins dans les muscles TA. Les deux paires d'électrodes à fil fin seront connectées à l'amplificateur et acquises avec la même configuration que celle rapportée dans l'étude précédente des enquêteurs. les emplacements des électrodes seront confirmés par une activité EMG accrue avec une phonation soutenue et une manœuvre de Valsalva. Le seuil d'intensité du test TMS sera déterminé en trouvant l'intensité minimale requise pour provoquer une période de silence cortical (cSP) pendant la phonation constante de /i/ (pour provoquer la contraction des muscles TA) comme mesure de l'inhibition corticale. Le «point chaud» TMS sera l'emplacement correspondant sur le cortex lorsque le cSP est induit avec le seuil d'intensité de test TMS. L'emplacement du point chaud TMS et 30 essais de réponse cSP d'électromyogramme (EMG) à électrodes à fil fin du muscle TA seront enregistrés. Le cSP reflète les processus inhibiteurs médiés par les récepteurs GABAB dans les aires motrices corticales. Dix essais de potentiel évoqué moteur (MEP) seront également évoqués avec les participants au repos comme mesure de l'excitabilité corticale. L'aire EMG sous la courbe sera calculée pour une période équivalente de temps d'activité pré-stimulus. Un système de neuro-navigation stéréotaxique sans cadre sera utilisé pour améliorer la fiabilité et l'enregistrement des emplacements des stimuli. Pour assurer la sécurité, un enquêteur examinera chaque participant pour déterminer la pertinence de TMS et que tous les paramètres de sécurité sont respectés. Le traitement se fera selon les méthodes précédemment publiées. L'investigateur effectuant l'évaluation de l'excitabilité sera aveugle à la désignation du groupe.

SMTr. La SMTr inhibitrice (1 Hz) (1200 impulsions, forme d'onde biphasique) sera délivrée au même « point chaud » cortical moteur laryngé de l'hémisphère gauche établi avec le test TMS le jour 1. Le cortex laryngé gauche a été sélectionné en raison de la nature bilatérale du contrôle des muscles laryngés et des résultats d'absence de différence entre le cSP gauche et droit. La neuronavigation (Brainsight®, Rogue Research Inc. Québec, Canada) sera utilisée pour améliorer la rigueur en suivant l'emplacement de la stimulation dans le cortex et la position de la bobine comme cible de stimulation. Le sujet recevra environ 20 minutes de traitement rTMS approuvé par la FDA à 0,9 x seuil moteur au repos à 1 Hz avec une bobine TMS en huit de 70 mm connectée au stimulateur magnétique rapide 5Magstim. Ce traitement se situe dans la fourchette des impulsions totales réalisées dans des études antérieures chez des sujets atteints d'autres dystonies en une seule journée. La même cible sera utilisée pour l'intervention rTMS sur les 5 jours et pour les évaluations post-intervention. La simulation rTMS factice sera délivrée avec une bobine factice qui produit une stimulation sonore et sensorielle similaire au cuir chevelu mais ne délivre pas d'impulsion stimulante. La stimulation simulée aidera à déterminer si les changements consécutifs à la SMTr sont dus à l'effet placebo.