Effekter av nevromodulering i larynxdystoni

Årsaken til LD er stort sett ukjent, og det finnes ingen behandlinger som gir langsiktige fordeler. Etterforskernes langsiktige mål er å belyse patofysiologien til larynxdystoni som et avgjørende skritt mot utviklingen av sensitiv testing og nye intervensjoner for å behandle denne ødeleggende sykdommen. Neuroimaging-studier har antydet at LD er assosiert med unormale aktiveringsmønstre og overdreven plastisitet i sensorimotoriske områder i hjernen, men en forståelse av den kortikale eksitabiliteten i denne lidelsen mangler. Denne informasjonen er viktig fordi den gir en mer omfattende forståelse av lidelsens patofysiologi, og åpner for potensielle undersøkelser av nye tester eller behandlinger. Etterforskerne har begynt å adressere dette gapet i kunnskap ved å utvikle et nytt transkraniell magnetisk stimulering (TMS) paradigme for å vurdere intrakortikal eksitabilitet og hemming av målrettede larynxmuskler. Selv om lignende paradigmer har vært fruktbare for å forklare de nevrale mekanismene til dystoni i lemmene, har så vidt vi vet ikke TMS blitt brukt til å vurdere patofysiologi ved larynxdystoni, og dermed kunne likheter og forskjeller i hjernetilstand mellom lemmer og larynxdystonier ikke vurderes. Etterforskernes nåværende NIDCD-prosjekt (R01DC015216) som dette foreslåtte prosjektet synergiserer med, bruker TMS og funksjonell nevroavbildning hos personer med LD og fokal hånddystoni for å bestemme hjernens eksitabilitet og tilkobling, karakteristisk for og felles for de to lidelsene. Denne tilnærmingen er basert på etterforskernes nylig fullførte NIDCD-bevilgning (R21DC012344) som støttet utviklingen av en gyldig og pålitelig TMS-metode for å bestemme den kortikale representasjonen og eksitabiliteten til thyroarytenoid, en muskel påvirket i LD. Ved å bruke denne tilnærmingen har etterforskerne nylig vist at personer med LD har redusert intrakortikal hemming sammenlignet med friske kontroller. Disse resultatene gir et overbevisende grunnlag for den kliniske anvendelsen av dette funnet for å avgjøre om en intervensjon som øker intrakortikal hemming kan gi kliniske forbedringer.

Mål 1: Bestem de fonatoriske effektene av 5-dagers daglig rTMS vs sham hos personer med LD. Effektene av rTMS på fonatorisk funksjon vil bli målt ved å bruke (a) auditiv-perseptuell vurdering (b) akustisk analyse inkludert glattet cepstral peak prominence (CPPS) av løpende tale og vedvarende vokal, og (c) pasientens selvvurderinger av vokal innsats ( svar på taleetterspørsel). (H1) Etterforskerne vil observere store gunstige intervensjonseffektstørrelser i mål på fonatorisk funksjon etter rTMS sammenlignet med sham.

Mål 2: Bestem de nevrofysiologiske endringene forbundet med 5 dager med rTMS vs sham hos personer med LD. Intervensjonseffektene på TMS-målt nevrofysiologi inkludert intrakortikale eksitatoriske og hemmende tiltak fra laryngeal motorisk cortex vil bli vurdert før og etter intervensjon. (H2) Etterforskerne vil observere betydelige reduksjoner i kortikal eksitabilitet [motorisk fremkalt potensial (MEP)] og/eller økning i hemming [kortikal stille periode (cSP)] etter rTMS sammenlignet med sham.

Mål 3: Utforsk egenskaper assosiert med respondere vs ikke-respondere på rTMS hos personer med LD. Dette utforskende målet vil stratifisere deltakere som respondere eller ikke-respondere basert på hver persons akustiske (CPPS) endringer. En multivariat regresjon vil utforske faktorer assosiert med positiv respons på intervensjon. (H3) Visse faktorer som alder, tid siden symptomdebut, klinisk alvorlighetsgrad og/eller kortikal eksitabilitet og hemming ved baseline vil være assosiert med behandlingsrespons.

Prosedyrer: Kvalifiserte deltakere vil gi informert samtykke og motta screening på stedet for å avgjøre kvalifisering. På dag 1 vil baseline (Pre) akustiske, perseptuelle og pasientrapporterte vurderinger av stemmeproduksjon og TMS-målt nevrofysiologi bli utført. Deltakerne vil da motta den første rTMS-intervensjonen. På dag 2, 3 og 4 vil deltakerne kun motta rTMS (ekte eller falsk) intervensjon, uten testing. På dag 5 vil de samme akustiske, perseptuelle, pasientrapporterte og nevrofysiologiske vurderingene bli utført etter rTMS-intervensjon. Minst 3 måneder etter Post1, vil deltakerne krysse over for å motta den andre intervensjonen (rTMS eller Sham). Tidspunktet for vurderingene i kryssfasen av eksperimentet, Pre2 og Post2, vil speile tidspunktet for Pre1 og Post1 i den første fasen.

TMS nevrofysiologisk vurdering. Deltakerne vil få testet vokaliseringsområdet. Lokalbedøvelse vil først påføres fremre nakkehud etterfulgt av en overfladisk injeksjon av 1 % lidokain med 1:100 000 adrenalin. Målmusklene er bilaterale TA-muskler. En 30 mm, 27 gauge nål lastet med et par med fintrådskroktede elektroder vil bli satt inn i hver TA-muskel av en erfaren otolaryngolog etter standardprosedyrer for larynx EMG. Ved hjelp av en perkutan tilnærming vil nålen føres gjennom cricothyroidmembranen i en vinkel utenfor midtlinjen, men medialt til den ipsilaterale nedre tuberkelen, for å gå direkte inn i TA-muskelen mens luftveiene unngås. Under innsetting kobles elektrodene til en lydmonitor for å overvåke muskelaktivitet i sanntid under plassering. Etter at TA-plasseringen er bekreftet, fjernes nålen og etterlater de fine ledningene i TA-musklene. De to parene med fintrådselektroder vil bli koblet til forsterkeren og anskaffet med samme oppsett som er rapportert i etterforskernes tidligere studie. elektrodeplasseringer vil bli bekreftet av økt EMG-aktivitet med vedvarende fonasjon og Valsalva-manøver. TMS-testintensitetsterskelen vil bli bestemt ved å finne minimumsintensiteten som kreves for å fremkalle en kortikal stille periode (cSP) under konstant fonasjon av /i/ (for å fremkalle sammentrekning fra TA-musklene) som et mål på kortikal inhibering. TMS 'hotspot' vil være det tilsvarende stedet på cortex når cSP induseres med TMS-testintensitetsterskelen. TMS hotspot-plassering og 30 forsøk med fintrådselektroder elektromyogram (EMG) cSP-respons fra TA-muskel vil bli registrert. CSP reflekterer GABAB-reseptormedierte inhiberende prosesser innenfor kortikale motoriske områder. Ti trials motor evoked potential (MEP) vil også bli fremkalt med deltakerne som hvile som et mål på kortikal eksitabilitet. EMG-areal under kurven vil bli beregnet for en tidsekvivalent periode med pre-stimulus aktivitet. Et rammeløst stereotaktisk nevro-navigasjonssystem vil bli brukt for å forbedre påliteligheten og registreringen av stimulusplasseringer. For å ivareta sikkerheten vil en etterforsker screene hver deltaker for å finne ut om TMS er hensiktsmessig og at alle sikkerhetsparametere er oppfylt. Behandling vil skje i henhold til tidligere publiserte metoder. Etterforskeren som utfører eksitabilitetsvurderingen vil være blind for gruppebetegnelse.

rTMS. Inhiberende (1 Hz) rTMS (1200 pulser, bifasisk bølgeform) vil bli levert til den samme larynxmotoriske kortikale "hotspot" i venstre hjernehalvdel som ble etablert med TMS-testingen på dag 1. Den venstre laryngeale cortex ble valgt på grunn av den bilaterale naturen til kontroll av larynxmusklene, og funn av ingen forskjell mellom venstre- og høyresidig cSP. Neuronavigasjon (Brainsight®, Rogue Research Inc. Quebec, Canada) vil bli brukt for å forbedre rigor ved å spore stimuleringsplassering i cortex og spiralposisjon som stimuleringsmål. Forsøkspersonen vil motta ca. 20 minutter med FDA-godkjent rTMS-behandling ved 0,9 x hvilemotorterskel ved 1 Hz med en 70 mm-åtte-talls TMS-spole koblet til 5Magstim rask magnetisk stimulator. Denne behandlingen er innenfor området for totale pulser utført i tidligere studier hos personer med andre dystonier på en enkelt dag. Det samme målet vil bli brukt for rTMS-intervensjonen over de 5 dagene og for vurderingene etter intervensjonen. Sham rTMS-stimulering vil bli levert med en falsk spole som produserer lignende lyd og sensorisk stimulering til hodebunnen, men som ikke leverer en stimulerende puls. Sham-stimulering vil bidra til å avgjøre om endringene etter rTMS skyldes placeboeffekt.