Effecten van neuromodulatie bij larynxdystonie

De oorzaak van LD is grotendeels onbekend en er zijn geen behandelingen die voordelen op de lange termijn opleveren. Het langetermijndoel van de onderzoekers is om de pathofysiologie van larynxdystonie op te helderen als een cruciale stap in de richting van de ontwikkeling van gevoelige tests en nieuwe interventies om deze verwoestende ziekte te behandelen. Neuroimaging-onderzoeken hebben gesuggereerd dat LD wordt geassocieerd met abnormale activeringspatronen en overmatige plasticiteit in sensomotorische gebieden in de hersenen, maar een goed begrip van de corticale prikkelbaarheid bij deze aandoening ontbreekt. Deze informatie is belangrijk omdat het een beter begrip geeft van de pathofysiologie van de aandoening, waardoor er mogelijk onderzoek kan worden gedaan naar nieuwe tests of behandelingen. De onderzoekers zijn begonnen deze leemte in kennis aan te pakken door een nieuw paradigma voor transcraniële magnetische stimulatie (TMS) te ontwikkelen om de intracorticale prikkelbaarheid en remming van gerichte larynxspieren te beoordelen. Hoewel vergelijkbare paradigma's vruchtbaar zijn geweest voor het verklaren van de neurale mechanismen van dystonie in de ledematen, is TMS voor zover wij weten niet gebruikt om de pathofysiologie van larynxdystonie te beoordelen, dus overeenkomsten en verschillen in hersentoestand tussen de ledemaat en larynxdystonie konden niet worden beoordeeld. Het huidige NIDCD-project van de onderzoekers (R01DC015216), waarmee dit voorgestelde project synergetisch werkt, maakt gebruik van TMS en functionele neuroimaging bij mensen met LD en focale handdystonie om de prikkelbaarheid en connectiviteit van de hersenen te bepalen, kenmerkend voor en gemeenschappelijk voor de twee aandoeningen. Deze benadering is gebaseerd op de recent afgeronde NIDCD-subsidie ​​van de onderzoekers (R21DC012344) die de ontwikkeling van een geldige en betrouwbare TMS-methode ondersteunde om de corticale representatie en prikkelbaarheid van de thyroarytenoïde, een spier die bij LD is aangetast, te bepalen. Met behulp van deze aanpak hebben de onderzoekers onlangs aangetoond dat mensen met LD een verminderde intracorticale remming hebben in vergelijking met gezonde controles. Deze resultaten bieden een overtuigende basis voor de klinische toepassing van deze bevinding om te bepalen of een interventie die de intracorticale inhibitie verhoogt, klinische verbeteringen kan opleveren.

Doel 1: Bepaal de fonetische effecten van 5 dagen dagelijkse rTMS versus schijnvertoning bij mensen met LD. De effecten van rTMS op de fonetische functie zullen worden gemeten met behulp van (a) auditief-perceptuele beoordeling (b) akoestische analyse inclusief afgevlakte cepstrale piekprominentie (CPPS) van lopende spraak en aanhoudende klinker, en (c) zelfbeoordelingen van de patiënt van vocale inspanning ( reactie op spraakvraag). (H1) De onderzoekers zullen grote gunstige interventie-effectgroottes waarnemen in metingen van de fonatiefunctie na rTMS in vergelijking met sham.

Doel 2: Bepaal de neurofysiologische veranderingen geassocieerd met 5 dagen rTMS versus schijnvertoning bij mensen met LD. De interventie-effecten op TMS-gemeten neurofysiologie inclusief intracorticale prikkelende en remmende maatregelen van de laryngeale motorcortex zullen voor en na de interventie worden beoordeeld. (H2) De onderzoekers zullen significante afnames in corticale prikkelbaarheid [motor evoked potential (MEP)] en/of toenames in inhibitie [corticale stille periode (cSP)] waarnemen na rTMS in vergelijking met sham.

Doel 3: kenmerken onderzoeken die verband houden met responders versus non-responders op rTMS bij mensen met LD. Dit verkennende doel zal deelnemers stratificeren als responders of non-responders op basis van de akoestische (CPPS) veranderingen van elke persoon. Een multivariate regressie onderzoekt factoren die verband houden met een positieve respons op interventie. (H3) Bepaalde factoren zoals leeftijd, tijd sinds het begin van de symptomen, klinische ernst en/of baseline corticale exciteerbaarheid en remming zullen in verband worden gebracht met responsiviteit op de behandeling.

Procedures: Gekwalificeerde deelnemers zullen geïnformeerde toestemming geven en ter plaatse worden gescreend om te bepalen of ze in aanmerking komen. Op dag 1 zullen (pre) akoestische, perceptuele en door de patiënt gerapporteerde beoordelingen van stemproductie en TMS-gemeten neurofysiologie worden uitgevoerd. Deelnemers krijgen dan de eerste rTMS-interventie. Op dag 2, 3 en 4 krijgen deelnemers uitsluitend rTMS-interventie (echt of nep), zonder testen. Op dag 5 worden dezelfde akoestische, perceptuele, door de patiënt gerapporteerde en neurofysiologische beoordelingen uitgevoerd na rTMS-interventie. Minstens 3 maanden na Post1 stappen de deelnemers over om de andere interventie (rTMS of Sham) te ontvangen. De timing van de beoordelingen in de cross-overfase van het experiment, Pre2 en Post2, zal de timing van Pre1 en Post1 in de eerste fase weerspiegelen.

TMS neurofysiologische beoordeling. Deelnemers zullen het vocalisatiegebied laten testen. Topische anesthesie wordt eerst toegepast op de huid van de voorste nek, gevolgd door een oppervlakkige injectie van 1% lidocaïne met 1: 100.000 epinefrine. De doelspieren zijn bilaterale TA-spieren. Een ervaren otolaryngoloog zal een 30 mm, 27 gauge naald geladen met een paar fijndraadse gehaakte elektroden in elke TA-spier inbrengen volgens de standaardprocedures voor larynx-EMG. Met behulp van een percutane benadering wordt de naald door het cricothyroid-membraan gevoerd onder een hoek buiten de middellijn maar mediaal ten opzichte van de ipsilaterale inferieure tuberkel, om rechtstreeks de TA-spier binnen te gaan terwijl de luchtweg wordt vermeden. Tijdens het inbrengen zijn de elektroden verbonden met een audiomonitor om de spieractiviteit tijdens het plaatsen in real-time te volgen. Nadat de TA-plaatsing is bevestigd, wordt de naald verwijderd en blijven de fijne draden in de TA-spieren achter. De twee paar fijndraadse elektroden zullen op de versterker worden aangesloten en worden verkregen met dezelfde opstelling die in de eerdere studie van de onderzoekers is gerapporteerd. elektrodelocaties zullen worden bevestigd door verhoogde EMG-activiteit met aanhoudende fonatie en Valsalva-manoeuvre. De TMS-testintensiteitsdrempel zal worden bepaald door de minimale intensiteit te vinden die nodig is om een ​​corticale stille periode (cSP) op te wekken tijdens constante fonatie van /i/ (om samentrekking van de TA-spieren op te wekken) als een maat voor corticale remming. De TMS 'hotspot' zal de corresponderende locatie op de cortex zijn wanneer cSP wordt geïnduceerd met de TMS-testintensiteitsdrempel. De locatie van de TMS-hotspot en 30 proeven van de elektromyogram (EMG) cSP-respons van fijne draadelektroden van de TA-spier zullen worden geregistreerd. De cSP weerspiegelt GABAB-receptor-gemedieerde remmende processen in corticale motorische gebieden. Tien proeven motor evoked potential (MEP) zullen ook worden opgeroepen met de deelnemers als rust als maat voor corticale prikkelbaarheid. EMG-gebied onder de curve wordt berekend voor een tijdsequivalente periode van pre-stimulusactiviteit. Er zal een frameloos stereotactisch neuronavigatiesysteem worden gebruikt om de betrouwbaarheid en registratie van stimuluslocaties te verbeteren. Om de veiligheid te waarborgen, zal een onderzoeker elke deelnemer screenen om te bepalen of ze geschikt zijn voor TMS en of aan alle veiligheidsparameters wordt voldaan. Verwerking vindt plaats volgens eerder gepubliceerde methoden. De onderzoeker die de prikkelbaarheidsbeoordeling uitvoert, zal blind zijn voor groepsaanduiding.

rTMS. Remmende (1 Hz) rTMS (1200 pulsen, bifasische golfvorm) zal worden afgegeven aan dezelfde 'hotspot' van de larynxmotor van de linkerhersenhelft die is vastgesteld met de TMS-test op dag 1. De linker larynxcortex werd geselecteerd vanwege de bilaterale aard van controle van de larynxspieren en bevindingen van geen verschil tussen links- en rechtszijdige cSP. Neuronavigatie (Brainsight®, Rogue Research Inc. Quebec, Canada) zal worden gebruikt om de nauwkeurigheid te verbeteren door de stimulatielocatie in de cortex en de spoelpositie als het stimulatiedoel te volgen. De proefpersoon krijgt ongeveer 20 minuten door de FDA goedgekeurde rTMS-behandeling bij 0,9 x rustmotordrempel bij 1 Hz met een TMS-spoel in de vorm van een acht van 70 mm die is aangesloten op de 5Magstim snelle magnetische stimulator. Deze behandeling valt binnen het bereik voor totale pulsen die in eerdere onderzoeken zijn uitgevoerd bij proefpersonen met andere dystonieën op één dag. Hetzelfde doel zal worden gebruikt voor de rTMS-interventie gedurende de 5 dagen en voor de beoordelingen na de interventie. Sham rTMS-stimulatie wordt geleverd met een schijnspoel die een soortgelijk geluid en sensorische stimulatie produceert als de hoofdhuid, maar geen stimulerende puls afgeeft. Sham-stimulatie zal helpen bepalen of de veranderingen na rTMS te wijten zijn aan het placebo-effect.