Neuromodulaation vaikutukset kurkunpään dystoniassa

LD:n syy on suurelta osin tuntematon, eikä ole olemassa hoitoja, jotka tuottaisivat pitkäaikaista hyötyä. Tutkijoiden pitkän aikavälin tavoitteena on selvittää kurkunpään dystonian patofysiologiaa ratkaisevana askeleena kohti herkän testauksen ja uusien interventioiden kehittämistä tämän tuhoisan taudin hoitamiseksi. Neurokuvaustutkimukset ovat ehdottaneet, että LD liittyy epänormaaleihin aktivaatiomalleihin ja liialliseen plastisuuteen aivojen sensorimotorisilla alueilla, mutta ymmärrystä aivokuoren kiihottavuudesta tässä häiriössä ei ole. Nämä tiedot ovat tärkeitä, koska ne tarjoavat kattavamman ymmärryksen häiriön patofysiologiasta ja mahdollistavat tutkimuksen uusista testeistä tai hoidoista. Tutkijat ovat alkaneet korjata tätä tiedon puutetta kehittämällä uuden transkraniaalisen magneettisen stimulaation (TMS) paradigman arvioimaan aivokuorensisäistä kiihottumista ja kohdennettujen kurkunpään lihasten estoa. Vaikka samanlaiset paradigmat ovat olleet hedelmällisiä raajojen dystonian hermomekanismien selittämisessä, tietojemme mukaan TMS:ää ei ole käytetty kurkunpään dystonian patofysiologian arvioimiseen, joten yhtäläisyyksiä ja eroja aivotiloissa raajan ja kurkunpään dystonioiden välillä ei voitu arvioida. Tutkijoiden nykyinen NIDCD-projekti (R01DC015216), jonka kanssa tämä ehdotettu projekti synergisoi, käyttää TMS:ää ja funktionaalista neurokuvausta ihmisillä, joilla on LD ja fokaalinen käsidystonia, aivojen kiihtyneisyyden ja yhteyksien määrittämiseen, jotka ovat ominaisia ​​ja yhteisiä näille kahdelle häiriölle. Tämä lähestymistapa perustuu tutkijoiden äskettäin valmistuneeseen NIDCD-apurahaan (R21DC012344), joka tuki pätevän ja luotettavan TMS-menetelmän kehittämistä kilpirauhasen vajaatoimintaan sairastuneen lihaksen, aivokuoren esityksen ja kiihottumisen määrittämiseksi. Tätä lähestymistapaa käyttämällä tutkijat ovat äskettäin osoittaneet, että ihmisillä, joilla on LD, on vähentynyt aivokuorensisäinen esto verrattuna terveisiin kontrolleihin. Nämä tulokset tarjoavat pakottavan perustan tämän havainnon kliiniselle soveltamiselle sen määrittämiseksi, voiko intrakortikaalista estoa lisäävä interventio tuottaa kliinisiä parannuksia.

Tavoite 1: Selvitä 5 päivän päivittäisen rTMS:n fonatoriset vaikutukset vs. huijaus LD-potilailla. RTMS:n vaikutukset fonatoriseen toimintaan mitataan käyttämällä (a) kuulo-perseptuaalista arviointia (b) akustista analyysiä, mukaan lukien juoksevan puheen ja jatkuvan vokaalin tasoittuneen kestraalisen piikin korotus (CPPS) ja (c) potilaan itsearviointia äänen voimakkuudesta ( vastaus puhekyselyyn). (H1) Tutkijat havaitsevat suuria suotuisia interventiovaikutusten kokoja fonatorisen toiminnan mittauksissa rTMS:n jälkeen verrattuna valehoitoon.

Tavoite 2: Selvitä neurofysiologiset muutokset, jotka liittyvät 5 päivän rTMS:ään vs. huijaukseen ihmisillä, joilla on LD. Interventiovaikutukset TMS:llä mitattuun neurofysiologiaan, mukaan lukien kurkunpään motorisen aivokuoren intrakortikaaliset kiihottavat ja estävät toimenpiteet, arvioidaan ennen interventiota ja sen jälkeen. (H2) Tutkijat havaitsevat merkittävää vähenemistä aivokuoren kiihottavuudessa [motorinen herätetty potentiaali (MEP)] ja/tai lisääntynyt esto [aivokuoren hiljainen jakso (cSP)] rTMS:n jälkeen verrattuna valekäyttöön.

Tavoite 3: Tutki LD-potilaiden ominaisuuksia, jotka liittyvät rTMS:ään reagoiviin ja ei-vastaaviin. Tämä tutkiva tavoite osittaa osallistujat vastaajiksi tai ei-vastaajiksi kunkin henkilön akustisten (CPPS) muutosten perusteella. Monimuuttujaregressio tutkii tekijöitä, jotka liittyvät positiiviseen vasteeseen interventioon. (H3) Tietyt tekijät, kuten ikä, aika oireiden alkamisesta, kliininen vakavuus ja/tai aivokuoren lähtötilanteen kiihtyvyys ja esto, liittyvät hoitovasteeseen.

Menettelyt: Pätevät osallistujat antavat tietoisen suostumuksen ja saavat paikan päällä suoritettavan seulonnan kelpoisuuden määrittämiseksi. Päivänä 1 suoritetaan äänituotannon ja TMS-mittauksen neurofysiologian perustason (pre) akustiset, havainnot ja potilaan raportoimat arvioinnit. Osallistujat saavat sitten ensimmäisen rTMS-intervention. Päivinä 2, 3 ja 4 osallistujat saavat vain rTMS-interventiota (oikeaa tai näennäistä) ilman testausta. Päivänä 5 suoritetaan samat akustiset, havainnolliset, potilaan raportoimat ja neurofysiologiset arvioinnit rTMS-toimenpiteen jälkeen. Vähintään 3 kuukautta Post1:n jälkeen osallistujat siirtyvät vastaanottamaan toisen toimenpiteen (rTMS tai Sham). Arviointien ajoitus kokeen ristikkäisvaiheessa, Pre2 ja Post2, heijastelee Pre1:n ja Post1:n ajoitusta ensimmäisessä vaiheessa.

TMS-neurofysiologian arviointi. Osallistujat testaavat äänialueen. Paikallinen anestesia levitetään ensin kaulan etuosan iholle, minkä jälkeen injektoidaan pintapuolisesti 1 % lidokaiinia 1:100 000 epinefriinin kanssa. Kohdelihakset ovat bilateraalisia TA-lihaksia. Kokenut otolaryngologi pistää kuhunkin TA-lihakseen 30 mm:n, 27 gaugen neulan, jossa on pari hienolankaisia ​​koukkuelektrodeja, noudattaen kurkunpään EMG:n standardimenettelyjä. Perkutaanista lähestymistapaa käyttämällä neula viedään kilpirauhasen kalvon läpi kulmassa, joka on poissa keskiviivasta, mutta mediaalisesti ipsilateraaliseen alempaan tuberkuloosiin, jotta se menee suoraan TA-lihakseen välttäen samalla hengitysteitä. Asennuksen aikana elektrodit liitetään äänimonitoriin, jotta voidaan seurata lihasten toimintaa reaaliajassa asennuksen aikana. Kun TA:n sijoittelu on vahvistettu, neula poistetaan, jolloin hienolangat jäävät TA-lihaksiin. Kaksi hienolankaelektrodiparia yhdistetään vahvistimeen ja hankitaan samalla asetuksella, joka on raportoitu tutkijoiden edellisessä tutkimuksessa. elektrodien sijainnit vahvistetaan lisääntyneellä EMG-aktiivisuudella jatkuvalla fonaatiolla ja Valsalva-liikkeellä. TMS-testauksen intensiteetin kynnys määritetään etsimällä vähimmäisintensiteetti, joka vaaditaan aivokuoren hiljaisen ajanjakson (cSP) aikaansaamiseksi jatkuvan /i/-fonaation aikana (supistumisen aikaansaamiseksi TA-lihaksista) aivokuoren eston mittana. TMS:n "hotspot" on vastaava paikka aivokuoressa, kun cSP indusoidaan TMS-testauksen intensiteetin kynnysarvolla. TMS-hotspotin sijainti ja 30 testiä hienolankaelektrodien elektromyogrammin (EMG) cSP-vasteesta TA-lihaksesta tallennetaan. CSP heijastaa GABAB-reseptorin välittämiä estoprosesseja aivokuoren motorisilla alueilla. Kymmenen koetta moottorin herätetty potentiaali (MEP) herätetään myös osallistujien kanssa levona aivokuoren kiihottumisen mittana. Käyrän alla oleva EMG-pinta-ala lasketaan aikaa vastaavalle esistimulaatio-aktiivisuuden ajanjaksolle. Kehyksetöntä stereotaktista neuronavigointijärjestelmää käytetään parantamaan ärsykkeiden sijaintien luotettavuutta ja tallennusta. Turvallisuuden varmistamiseksi tutkija seuloa jokaisen osallistujan määrittääkseen soveltuvuuden TMS:lle ja että kaikki turvallisuusparametrit täyttyvät. Käsittely tapahtuu aiemmin julkaistujen menetelmien mukaisesti. Kiihtyvyysarvioinnin suorittava tutkija on sokea ryhmän nimeämiselle.

rTMS. Estävä (1 Hz) rTMS (1200 pulssia, kaksivaiheinen aaltomuoto) toimitetaan samaan vasemman pallonpuoliskon kurkunpään motoriseen aivokuoren "hotspotiin", joka määritettiin TMS-testillä päivänä 1. Vasen kurkunpään aivokuori valittiin johtuen kurkunpään lihasten kontrollin kahdenvälisestä luonteesta ja havainnoista, joiden mukaan vasemman ja oikean puolen cSP:n välillä ei ollut eroa. Neuronvigaatiota (Brainsight®, Rogue Research Inc. Quebec, Kanada) käytetään jäykkyyden lisäämiseen seuraamalla stimulaation sijaintia aivokuoressa ja kelan sijaintia stimulaatiokohteena. Koehenkilö saa noin 20 minuuttia FDA:n hyväksymää rTMS-hoitoa 0,9 x lepomoottorin kynnysarvolla 1 Hz 70 mm:n kahdeksaslukuisella TMS-kelalla, joka on kytketty 5Magstim-pikamagneettistimulaattoriin. Tämä hoito on aiemmissa tutkimuksissa muiden dystoniaa sairastavien henkilöiden yhden päivän aikana suoritettujen kokonaispulssien rajoissa. Samaa tavoitetta käytetään rTMS-interventioon viiden päivän aikana ja intervention jälkeisissä arvioinneissa. Vale rTMS-stimulaatio toimitetaan valekelalla, joka tuottaa samanlaista ääntä ja aististimulaatiota päänahkaan, mutta ei tuota stimuloivaa pulssia. Valestimulaatio auttaa määrittämään, johtuvatko rTMS:n jälkeiset muutokset lumevaikutuksesta.