Auswirkungen der Neuromodulation bei Kehlkopfdystonie

Die Ursache von LD ist weitgehend unbekannt und es gibt keine Behandlungen, die langfristige Vorteile bringen. Das langfristige Ziel der Forscher ist die Aufklärung der Pathophysiologie der Kehlkopfdystonie als entscheidenden Schritt zur Entwicklung sensitiver Tests und neuartiger Interventionen zur Behandlung dieser verheerenden Krankheit. Neuroimaging-Studien haben gezeigt, dass LD mit abnormalen Aktivierungsmustern und übermäßiger Plastizität in sensomotorischen Bereichen im Gehirn verbunden ist, jedoch fehlt es an Verständnis für die kortikale Erregbarkeit bei dieser Störung. Diese Informationen sind wichtig, da sie ein umfassenderes Verständnis der Pathophysiologie der Erkrankung ermöglichen und potenzielle Untersuchungen zu neuartigen Tests oder Behandlungen ermöglichen. Die Forscher haben begonnen, diese Wissenslücke zu schließen, indem sie ein neuartiges Paradigma der transkraniellen Magnetstimulation (TMS) entwickelt haben, um die intrakortikale Erregbarkeit und Hemmung gezielter Kehlkopfmuskeln zu bewerten. Obwohl ähnliche Paradigmen zur Erklärung der neuralen Mechanismen der Dystonie in den Gliedmaßen fruchtbar waren, wurde TMS unseres Wissens nach nicht zur Beurteilung der Pathophysiologie bei Kehlkopfdystonie verwendet, daher konnten Ähnlichkeiten und Unterschiede im Gehirnzustand zwischen Gliedmaßen- und Kehlkopfdystonie nicht beurteilt werden. Das aktuelle NIDCD-Projekt der Forscher (R01DC015216), mit dem dieses vorgeschlagene Projekt zusammenarbeitet, verwendet TMS und funktionelle Neuroimaging bei Menschen mit LD und fokaler Handdystonie, um die Erregbarkeit und Konnektivität des Gehirns zu bestimmen, die für die beiden Störungen charakteristisch und ihnen gemeinsam sind. Dieser Ansatz basiert auf dem kürzlich abgeschlossenen NIDCD-Stipendium der Forscher (R21DC012344), das die Entwicklung einer gültigen und zuverlässigen TMS-Methode zur Bestimmung der kortikalen Repräsentation und Erregbarkeit des Thyroarytenoids, eines von LD betroffenen Muskels, unterstützte. Unter Verwendung dieses Ansatzes haben die Forscher kürzlich gezeigt, dass Menschen mit LD im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine verringerte intrakortikale Hemmung aufweisen. Diese Ergebnisse liefern eine zwingende Grundlage für die klinische Anwendung dieser Erkenntnis, um festzustellen, ob eine Intervention, die die intrakortikale Hemmung erhöht, klinische Verbesserungen bewirken kann.

Ziel 1: Bestimmung der phonatorischen Wirkungen von 5 Tagen täglicher rTMS vs. Schein bei Menschen mit LB. Die Auswirkungen der rTMS auf die phonatorische Funktion werden anhand von (a) auditiv-perzeptiver Bewertung, (b) akustischer Analyse einschließlich geglätteter Cepstral-Peak-Prominenz (CPPS) von laufender Sprache und gehaltenem Vokal und (c) Patienten-Selbsteinschätzung der Stimmanstrengung gemessen ( Reaktion auf Sprachanforderung). (H1) Die Ermittler werden große günstige Interventionseffektgrößen bei Messungen der phonatorischen Funktion nach rTMS im Vergleich zu Schein beobachten.

Ziel 2: Bestimmung der neurophysiologischen Veränderungen, die mit 5 Tagen rTMS vs. Scheinbehandlung bei Menschen mit LB einhergehen. Die Interventionseffekte auf die TMS-gemessene Neurophysiologie, einschließlich intrakortikaler exzitatorischer und inhibitorischer Maßnahmen des laryngealen motorischen Kortex, werden vor und nach der Intervention bewertet. (H2) Die Prüfärzte werden eine signifikante Abnahme der kortikalen Erregbarkeit [motorisch evoziertes Potential (MEP)] und/oder eine Zunahme der Hemmung [kortikale Ruheperiode (cSP)] nach rTMS im Vergleich zur Scheinbehandlung beobachten.

Ziel 3: Untersuchen Sie Merkmale, die mit Respondern vs. Non-Respondern auf rTMS bei Menschen mit LD assoziiert sind. Dieses Forschungsziel wird die Teilnehmer als Responder oder Non-Responder basierend auf den akustischen (CPPS) Änderungen jeder Person stratifizieren. Eine multivariate Regression wird Faktoren untersuchen, die mit einer positiven Reaktion auf eine Intervention verbunden sind. (H3) Bestimmte Faktoren wie Alter, Zeit seit Symptombeginn, klinischer Schweregrad und/oder kortikale Erregbarkeit und Hemmung zu Beginn der Behandlung werden mit dem Ansprechen auf die Behandlung in Verbindung gebracht.

Verfahren: Qualifizierte Teilnehmer geben ihre Einwilligung nach Aufklärung und werden vor Ort überprüft, um die Eignung festzustellen. An Tag 1 werden grundlegende (vorherige) akustische, wahrnehmungsbezogene und patientenberichtete Bewertungen der Stimmproduktion und der TMS-gemessenen Neurophysiologie durchgeführt. Die Teilnehmer erhalten dann die erste rTMS-Intervention. An den Tagen 2, 3 und 4 erhalten die Teilnehmer ausschließlich eine rTMS-Intervention (echt oder Schein) ohne Tests. An Tag 5 werden nach der rTMS-Intervention dieselben akustischen, wahrnehmungsbezogenen, patientenberichteten und neurophysiologischen Bewertungen durchgeführt. Mindestens 3 Monate nach Post1 werden die Teilnehmer wechseln, um die andere Intervention (rTMS oder Sham) zu erhalten. Das Timing der Bewertungen in der Übergangsphase des Experiments, Pre2 und Post2, wird das Timing von Pre1 und Post1 in der ersten Phase widerspiegeln.

TMS-Neurophysiologie-Bewertung. Die Teilnehmer werden den Vokalisationsbereich testen lassen. Zunächst wird eine topische Anästhesie auf die vordere Halshaut aufgetragen, gefolgt von einer oberflächlichen Injektion von 1% Lidocain mit 1:100.000 Epinephrin. Die Zielmuskeln sind bilaterale TA-Muskeln. Eine 30-mm-Nadel mit 27 Gauge, die mit einem Paar feindrahtiger Hakenelektroden bestückt ist, wird von einem erfahrenen HNO-Arzt nach Standardverfahren für Kehlkopf-EMG in jeden TA-Muskel eingeführt. Unter Verwendung eines perkutanen Zugangs wird die Nadel in einem Winkel von der Mittellinie, aber medial zum ipsilateralen unteren Tuberkel durch die Cricothyroid-Membran eingeführt, um direkt in den TA-Muskel einzudringen, während der Atemweg vermieden wird. Während des Einführens werden die Elektroden mit einem Audiomonitor verbunden, um die Muskelaktivität während der Platzierung in Echtzeit zu überwachen. Nachdem die TA-Platzierung bestätigt wurde, wird die Nadel entfernt, wobei die feinen Drähte in den TA-Muskeln verbleiben. Die zwei Paare feindrahtiger Elektroden werden an den Verstärker angeschlossen und mit demselben Aufbau erfasst, der in der früheren Studie der Ermittler berichtet wurde. Elektrodenpositionen werden durch erhöhte EMG-Aktivität mit anhaltender Phonation und Valsalva-Manöver bestätigt. Der TMS-Testintensitätsschwellenwert wird bestimmt, indem die minimale Intensität ermittelt wird, die erforderlich ist, um eine kortikale stille Periode (cSP) während der konstanten Phonation von /i/ (um eine Kontraktion der TA-Muskeln hervorzurufen) als Maß für die kortikale Hemmung auszulösen. Der TMS-"Hotspot" ist die entsprechende Stelle auf dem Kortex, wenn cSP mit der TMS-Testintensitätsschwelle induziert wird. Die Lage des TMS-Hotspots und 30 Versuche der cSP-Reaktion des Elektromyogramms (EMG) mit Feindrahtelektroden des TA-Muskels werden aufgezeichnet. Das cSP spiegelt GABAB-Rezeptor-vermittelte inhibitorische Prozesse innerhalb kortikaler motorischer Bereiche wider. Bei zehn Studien wird das motorisch evozierte Potenzial (MEP) auch bei den Teilnehmern als Ruhezustand als Maß für die kortikale Erregbarkeit evoziert. Die EMG-Fläche unter der Kurve wird für einen zeitäquivalenten Zeitraum der Aktivität vor dem Stimulus berechnet. Ein rahmenloses stereotaktisches Neuronavigationssystem wird verwendet, um die Zuverlässigkeit und Aufzeichnung von Reizorten zu verbessern. Um die Sicherheit zu gewährleisten, überprüft ein Ermittler jeden Teilnehmer, um festzustellen, ob er für TMS geeignet ist und ob alle Sicherheitsparameter erfüllt sind. Die Verarbeitung erfolgt nach zuvor veröffentlichten Methoden. Der Ermittler, der die Erregbarkeitsbewertung durchführt, ist gegenüber der Gruppenzuordnung blind.

rTMS. Inhibitorische (1 Hz) rTMS (1200 Pulse, biphasische Wellenform) wird an denselben kortikalen „Hotspot“ des Kehlkopfmotors der linken Hemisphäre abgegeben, der mit dem TMS-Test an Tag 1 festgelegt wurde. Der linke Kehlkopfkortex wurde aufgrund der bilateralen Natur der Kontrolle der Kehlkopfmuskeln und der Befunde von keinem Unterschied zwischen links- und rechtsseitigem cSP ausgewählt. Neuronavigation (Brainsight®, Rogue Research Inc. Quebec, Kanada) wird verwendet, um die Genauigkeit zu verbessern, indem die Stimulationsposition im Kortex und die Spulenposition als Stimulationsziel verfolgt werden. Das Subjekt erhält ungefähr 20 Minuten lang eine von der FDA zugelassene rTMS-Behandlung bei 0,9 x motorischer Ruheschwelle bei 1 Hz mit einer 70-mm-Figur-8-TMS-Spule, die mit einem schnellen Magnetstimulator 5Magstim verbunden ist. Diese Behandlung liegt innerhalb des Bereichs für Gesamtpulse, die in früheren Studien an Probanden mit anderen Dystonien an einem einzigen Tag durchgeführt wurden. Dasselbe Ziel wird für die rTMS-Intervention über die 5 Tage und für die Bewertungen nach der Intervention verwendet. Die Schein-rTMS-Stimulation wird mit einer Scheinspule geliefert, die einen ähnlichen Ton und eine ähnliche sensorische Stimulation wie die Kopfhaut erzeugt, aber keinen stimulierenden Impuls liefert. Scheinstimulation hilft bei der Bestimmung, ob die Veränderungen nach rTMS auf den Placebo-Effekt zurückzuführen sind.