健康なボランティアにおけるCVN766の第1相SAD / MAD研究

研究デザイン:

これは、第 1 相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、単回および複数回投与の漸増試験であり、血漿、尿、および脳脊髄液から同時 PK サンプリングを行う健康な被験者を対象としています。 全体的な研究デザインの概要を以下に示します。

パート 1: 単回投与レジメンと絶食摂食クロスオーバー 単回投与レジメンでは、約 40 人の健康な男性または女性被験者が 5 つの単回投与コホート (それぞれ S1 から S5 と指定) の 1 つに昇順で登録されます。 . 各コホートは、CVN766またはプラセボに無作為化された8人の被験者で構成され、6人の被験者がCVN766懸濁液の単回経口投与を受け、2人の被験者が一晩絶食条件下で一致するプラセボ懸濁液を受け取ります。 被験者は、投与後 4 時間絶食します。 治験薬の投与の前後 1 時間を除いて、必要に応じて水の消費が許可されます。 コホート内の残りの被験者に CVN766 またはプラセボを投与する前に、十分な安全性と忍容性の評価を確実にするために、各コホートでセンチネル投薬 (CVN766 を受ける 1 人の被験者とプラセボを受ける 1 人の被験者) が使用されます。 センチネルグループからの投与後 24 時間の安全性および忍容性データの安全審査グループ (SRG) による盲検審査の後、各コホートの残りの 6 人の被験者は、最初の有害事象 (AE) プロファイルを条件として投与される可能性があります。 2 科目は合格と見なされます。 S3 絶食コホートの腰椎穿刺に対応するために、センチネル グループの後に、残りの 6 人の被験者への投与を 2 日ごとにずらすことができます。 計画された用量レベルは、5、15、45、125、および 250 mg の CVN766 です。 SRG は、入手可能なすべての盲検下の安全性、忍容性、臨床検査結果 (投与後 72 時間までに被験者から収集されたサンプルを最小限に含む)、および薬物動態 (PK) データを各コホート後およびその後の用量漸増前にレビューします。 次の各用量レベルは、SRG の推奨に応じて、前のコホートよりも高い、低い、または同じままである可​​能性があります。

CVN766 の安全性と忍容性を完全に特徴付けるために SRG が必要と判断した場合は、追加のコホートを追加することができます。 例えば、コホート S5 で最大耐用量 (MTD) に達しない場合は、より高い用量レベルの追加のコホートを考慮することができます。 このような追加のコホートは、コホート S1 から S5 と同じイベント スケジュールに従います。 SRG が CVN766 の PK プロファイルを完全に特徴付けるために必要であると判断した場合、追加/代替の PK タイムポイントを実装することができます。

懸濁製剤中の CVN766 バイオアベイラビリティに対する食物の影響を評価するために、業界向け FDA ガイダンス (Food-effectバイオアベイラビリティおよび摂食生物学的同等性研究、2002 年 12 月）。 S3コホートの用量レベルの安全性が評価されると、S3コホートの被験者はクリニックに戻ります（予備のPKデータに基づいて、以前の投与から14日以内、または少なくとも4半減期のいずれかが経過した方）より長い)。 彼らは、標準化された朝食を摂取した後に投与される、以前と同じ用量を受け取ります. 被験者は朝食の全内容を 25 分以内に終了し、食事を開始してから 30 分 (± 5 分) 後に治験薬を受け取ります。 摂食療法のために診療所に戻った被験者には、センチネル投薬は必要ない。 絶食した S3 コホートの CVN766 PK パラメータが吸収不良を示し、決定的な結果が得られない場合、摂食コホートはより高い用量レベルまで延期されます。

すべてのコホートの被験者は、投与の1日前に研究ユニットに入れられ、安全性とPK評価のためにユニットに留まります。 1日目に、被験者は投与後72時間まで血漿から安全性モニタリングとPKサンプリングを受け、コホートS3（絶食）のみ、投与後3時間で腰椎穿刺を介してCSFから採取されます。 監禁期間の合計は、治験責任医師の裁量で、例えば有害事象の監視および/または管理のために延長されない限り、4 泊になります。 フォローアップ評価は、コホート S3 の約 8 日目と 14 日目、および +21 日目と +28 日目に行われます。

パート 2: 反復投与レジメン 反復投与レジメンでは、18 ～ 50 歳の約 24 人の健康な男女被験者が、3 つの反復投与コホート (それぞれ M1 ～ M3 と指定) の 1 つに登録されます。上昇ファッション。 反復投与レジメンで研究される予定の用量レベルは、反復投与コホート M1 から M3 についてそれぞれ 45、125、および 250 mg CVN766 です。 各複数回投与コホートは、CVN766またはプラセボに無作為化された8人の被験者で構成され、6人の被験者がCVN766の毎日の経口投与を受け、2人の被験者が一致するプラセボを7日間受け取ります。 投薬は絶食状態で行われます。これは、摂食状態で曝露がより高いことが判明した場合、SRG によって変更できます。 複数回投与コホートの予定投与期間は 7 日間です。 ただし、予備的な PK データにより、毎日の投与から 6 日以内に定常状態が達成されないことが示唆された場合、SRG の裁量により、期間を 14 日以下に延長することができます。 集中的な PK サンプリング日 (投与の最初と最後の日、たとえば 1 日目と 7 日目) の各投与について、被験者は投与後 4 時間絶食したままになります。 他の投与日 (2 日目から 6 日目) には、被験者は投与後 1 時間絶食します。 治験薬の投与の前後 1 時間を除いて、必要に応じて水の消費が許可されます。 単回投与レジメンとは異なり、コホート内でのセンチネル投与は、複数回投与レジメンでは必要ありません。

反復投与レジメンの開始は、単回投与コホート S3 への空腹時薬物投与に関するすべての安全性、忍容性、および臨床検査結果 (4 日目までに収集されたサンプルを最小限に含む) および利用可能な PK データの完全な盲検化されたレビューの後にのみ行われます。 最初の複数回投与コホート以降の各複数回投与コホートについて、先行する複数回投与コホートおよび対応する単回投与コホートで利用可能な盲検化された安全性、忍容性、臨床検査結果、および PK データの後に、SRG によって実際の用量レベルの選択が変更される場合があります (すなわち、複数回投与コホート M2 は、複数回投与コホート M1 および単回投与コホート S4 のデータレビューが完了するまで開始されません)。 その後の各用量レベルは、前の用量レベルより高くても低くても、同じままでもよい。

CVN766 の安全性と忍容性を完全に特徴付けるために SRG が必要と判断した場合は、複数回投与コホートを追加することができます。 そのような追加のコホートは、以前の複数回投与コホートと同じイベントのスケジュールに従います。 SRG が CVN766 の PK プロファイルを完全に特徴付けるために必要であると判断した場合、追加/代替の PK タイムポイントを実装することができます。

すべての複数回投与コホートの被験者は、投与の1日前に研究ユニットに入院し、投与期間中および安全のために最後の投与後少なくとも48時間ユニットに留まり、退院前のPK評価。 治療1日目と7日目に、被験者は投与後48時間まで血漿から安全性モニタリングとPKサンプリングを受け、コホートM1のみでは投与後24時間まで尿からサンプリングされます。 コホートM1およびM2では、治療7日目（または7日目を超えて延長された場合は投与の最終日）に、被験者はさらに、投与後3時間で腰椎穿刺を介してCSFからPKサンプリングを受けます。 以前のコホートのデータから生じる疑問を解決する必要がある場合、コホート M3 の被験者は、SRG の裁量で、腰椎穿刺、選択した日 (例えば、1 日目または 7 日目) およびサンプリング時間を介して CSF から PK サンプリングを受けることもできます。 SRGによって決定されました。 MAD コホートの被験者は、新たな PK データ、すなわち t½ に応じて、最終投与の 3 日後 (例: 10 日目) に追加の PK サンプルのためにクリニックに戻るように求められる場合があります。 追加の投与日または AE の管理のために延長されない限り、合計の監禁期間は 9 泊になります。 フォローアップ評価は、最終投与の約 7 日後および 14 日後に行われます。