CVN766 在健康志愿者中的第 1 期 SAD/MAD 研究

学习规划：

这是一项在健康受试者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、单剂量和多剂量递增研究，同时从血浆、尿液和脑脊液中采集 PK 样本。 总体研究设计概述如下：

第 1 部分：单剂量方案和禁食交叉 对于单剂量方案，将以升序方式将大约 40 名健康男性或女性受试者纳入 5 个单剂量组中的 1 个（分别指定为 S1 至 S5） . 每个群组将由 8 名随机分配至 CVN766 或安慰剂的受试者组成，其中 6 名受试者将接受单次口服剂量的 CVN766 悬浮液，2 名受试者将在禁食过夜的条件下接受匹配的安慰剂悬浮液。 受试者在给药后将禁食 4 小时。 除了给药研究药物前后 1 小时外，允许根据需要饮水。 前哨剂量（1 名受试者接受 CVN766，1 名受试者接受安慰剂）将用于每个队列，以确保在向队列中的其余受试者施用 CVN766 或安慰剂之前进行充分的安全性和耐受性评估。 在安全审查小组 (SRG) 对前哨组的 24 小时、给药后安全性和耐受性数据进行盲法审查后，可以对每个队列的其余 6 名受试者进行给药，前提是第一个不良事件 (AE) 概况2个科目被认为是可以接受的。 为了适应 S3 禁食队列中的腰椎穿刺，在前哨组之后，剩余的 6 名受试者可以每两天错开一次给药。 计划的剂量水平将是 5、15、45、125 和 250 mg CVN766。 SRG 将审查所有可用的盲法安全性、耐受性、临床实验室结果（至少包括在给药后 72 小时内从受试者收集的样本），以及每个队列之后和后续剂量递增之前的药代动力学 (PK) 数据。 根据 SRG 的建议，每个后续剂量水平可能更高、更低或保持与前一个队列相同。

如果 SRG 认为有必要，可以添加其他队列以充分表征 CVN766 的安全性和耐受性。 例如，如果队列 S5 未达到最大耐受剂量 (MTD)，则可以考虑具有更高剂量水平的其他队列。 这些额外的队列将遵循与队列 S1 到 S5 相同的事件时间表。 如果 SRG 确定有必要完全表征 CVN766 的 PK 曲线，则可以实施其他/替代 PK 时间点。

为了评估食物对混悬剂中 CVN766 生物利用度的影响，根据 FDA 工业指南（食物效应生物利用度和进食生物等效性研究，2002 年 12 月）。 一旦评估了 S3 队列剂量水平的安全性，S3 队列受试者将返回诊所（根据初步 PK 数据，在他们之前的剂量后不早于 14 天，或至少 4 个半衰期已经失效，以两者为准）更长）。 他们将接受与以前相同的剂量，在摄入标准化早餐后给药。 受试者将在 25 分钟内完成早餐的全部内容，并在开始用餐后 30 分钟（± 5 分钟）收到研究产品。 返回诊所接受进食方案的受试者不需要前哨给药。 如果禁食 S3 队列中的 CVN766 PK 参数显示吸收不良且结果不确定，则禁食队列将推迟到更高剂量水平。

所有队列的受试者将在给药前 1 天进入研究单元，并留在单元中进行安全性和 PK 评估。 在第 1 天，受试者将在给药后 72 小时内接受血浆的安全监测和 PK 取样，并且仅对于队列 S3（禁食），在给药后 3 小时通过腰椎穿刺从 CSF 中取样。 总隔离期将为 4 晚，除非研究者自行决定延长，例如为了监测和/或管理 AE。 队列 S3 的后续评估将在大约第 8 天和第 14 天以及+21 和+28 天进行。

第 2 部分：多剂量方案 对于多剂量方案，大约 24 名年龄在 18 至 50 岁之间的健康男性和女性受试者将被纳入 3 个多剂量队列中的 1 个（分别指定为 M1 至 M3）上升的时尚。 计划在多剂量方案中研究的剂量水平分别为多剂量队列 M1 至 M3 的 45、125 和 250 mg CVN766。 每个多剂量队列将由 8 名随机分配至 CVN766 或安慰剂的受试者组成，其中 6 名受试者将接受每日口服剂量的 CVN766，2 名受试者将接受匹配的安慰剂 7 天。 将在禁食状态下给药；如果发现在进食状态下暴露更高，则 SRG 可以更改此设置。 多剂量队列的计划给药持续时间为 7 天。 但是，如果初步 PK 数据表明在每日给药后 6 天内无法达到稳态，则 SRG 可酌情将持续时间增加至 ≤14 天。 对于强化 PK 采样日（给药的第一天和最后一天，例如第 1 天和第 7 天）的每个剂量，受试者将在给药后保持禁食 4 小时。 在其他给药日（第 2-6 天），受试者将在给药后保持禁食 1 小时。 除了给药研究药物前后 1 小时外，允许根据需要饮水。 与单剂量方案不同，多剂量方案不需要队列内的前哨剂量。

只有在对单剂量队列 S3 的空腹给药的所有安全性、耐受性和临床实验室结果（至少包括第 4 天收集的样本）和可用的 PK 数据进行完全盲法审查后，才会启动多剂量方案。 对于第一个之后的每个多剂量队列，SRG 可以根据先前多剂量和相应的单剂量队列中可用的盲法安全性、耐受性、临床实验室结果和 PK 数据修改剂量水平的实际选择（即，在完成多剂量队列 M1 和单剂量队列 S4 的数据审查之前，不会启动多剂量队列 M2）。 每个后续剂量水平可能更高、更低或与之前保持相同。

如果 SRG 认为有必要充分表征 CVN766 的安全性和耐受性，则可以添加额外的多剂量队列。 这些额外的队列将遵循与之前的多剂量队列相同的事件时间表。 如果 SRG 确定有必要完全表征 CVN766 的 PK 曲线，则可以实施其他/替代 PK 时间点。

所有多剂量队列的受试者将在给药前 1 天进入研究单元，并在给药期间和最后一次给药后留在单元中至少 48 小时，以便在出院前进行安全性和 PK 评估。 在治疗第 1 天和第 7 天，受试者将在给药后 48 小时内接受血浆的安全监测和 PK 取样，并且仅在队列 M1 中，受试者将在给药后 24 小时内从尿液中取样。 在队列 M1 和 M2 中，在治疗第 7 天（或给药的最后一天，如果延长超过第 7 天），受试者将在给药后 3 小时通过腰椎穿刺额外接受 CSF 的 PK 取样。 如果需要解决先前队列数据引起的问题，队列 M3 中的受试者也可以根据 SRG 的判断，通过腰椎穿刺从 CSF 中进行 PK 采样，选择日期（例如第 1 天或第 7 天）和采样时间由 SRG 决定。 MAD 队列中的受试者可能会被要求在最后一次给药后 3 天（例如第 10 天）返回诊所获取额外的 PK 样本，具体取决于新出现的 PK 数据，即 t½）。 除非因额外给药天数或 AE 管理而延长，否则总隔离期将为 9 晚。 后续评估将在最后一次给药后大约 7 天和 14 天进行。