Studio di fase 1 SAD/MAD su CVN766 in volontari sani

Disegno dello studio:

Si tratta di uno studio ascendente di fase 1, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a dose singola e multipla in soggetti sani con concomitante campionamento farmacocinetico da plasma sanguigno, urina e liquido cerebrospinale. Il disegno generale dello studio è delineato di seguito:

Parte 1: regime a dose singola e crossover a digiuno Per il regime a dose singola, circa 40 soggetti sani di sesso maschile o femminile saranno arruolati in 1 delle 5 coorti a dose singola (designate rispettivamente da S1 a S5) in ordine crescente . Ogni coorte sarà composta da 8 soggetti randomizzati a CVN766 o placebo, per cui 6 soggetti riceveranno una singola dose orale di sospensione CVN766 e 2 soggetti riceveranno una sospensione placebo corrispondente in condizioni di digiuno notturno. I soggetti rimarranno a digiuno per 4 ore dopo la somministrazione. Il consumo di acqua è consentito come desiderato tranne 1 ora prima e dopo la somministrazione del farmaco in studio. Il dosaggio Sentinel (1 soggetto a ricevere CVN766 e 1 soggetto a ricevere placebo) verrà utilizzato in ciascuna coorte per garantire un'adeguata valutazione di sicurezza e tollerabilità prima della somministrazione di CVN766 o placebo al resto dei soggetti all'interno della coorte. Dopo la revisione in cieco da parte del Safety Review Group (SRG) dei dati di sicurezza e tollerabilità post-dose a 24 ore dal gruppo sentinella, i restanti 6 soggetti di ciascuna coorte possono ricevere la dose a condizione che il profilo di eventi avversi (AE) nel primo 2 soggetti è considerato accettabile. Per accogliere la puntura lombare nella coorte a digiuno S3, dopo il gruppo sentinella, il dosaggio dei restanti 6 soggetti può essere scaglionato ogni due giorni. I livelli di dose pianificati saranno 5, 15, 45, 125 e 250 mg CVN766. L'SRG esaminerà tutti i dati disponibili in cieco sulla sicurezza, la tollerabilità, i risultati di laboratorio clinici (compresi almeno i campioni raccolti dai soggetti fino a 72 ore dopo la somministrazione) e i dati di farmacocinetica (PK) dopo ciascuna coorte e prima del successivo aumento della dose. Ciascun livello di dose successivo può essere più alto, più basso o rimanere lo stesso della coorte precedente, a seconda della raccomandazione dell'SRG.

Ulteriori coorti possono essere aggiunte se ritenuto necessario dall'SRG per caratterizzare completamente la sicurezza e la tollerabilità di CVN766. Ad esempio, se la dose massima tollerata (MTD) non viene raggiunta con la coorte S5, possono essere prese in considerazione ulteriori coorti con livelli di dose più elevati. Tali coorti aggiuntive seguiranno lo stesso programma di eventi delle coorti da S1 a S5. È possibile implementare punti temporali PK aggiuntivi/alternativi se l'SRG determina che ciò è necessario per caratterizzare completamente il profilo PK di CVN766.

Per valutare l'effetto del cibo sulla biodisponibilità di CVN766 nella formulazione in sospensione, la somministrazione di una singola dose sarà ripetuta in una singola coorte (S3) dopo l'ingestione di un pasto standardizzato ad alto contenuto di grassi e ad alto contenuto calorico secondo la Guida dell'FDA per l'industria (Food-effect biodisponibilità e studi di bioequivalenza alimentati, dicembre 2002). Una volta valutata la sicurezza del livello di dose della coorte S3, i soggetti della coorte S3 torneranno in clinica (non prima di 14 giorni dopo che la loro dose precedente, o almeno 4 emivite, è scaduta sulla base dei dati preliminari di farmacocinetica, a seconda di quale è più lungo). Riceveranno la stessa dose di prima, somministrata dopo aver ingerito una colazione standardizzata. I soggetti finiranno l'intero contenuto della loro colazione entro 25 minuti e riceveranno un prodotto sperimentale 30 minuti (± 5 minuti) dopo l'inizio del pasto. Il dosaggio Sentinel non sarà richiesto per i soggetti che ritornano in clinica per il regime nutrito. Se i parametri farmacocinetici CVN766 nella coorte S3 a digiuno rivelano uno scarso assorbimento con risultati non conclusivi, la coorte alimentata verrà rinviata fino a un livello di dose più elevato.

I soggetti di tutte le coorti saranno ammessi all'unità di studio 1 giorno prima della somministrazione e rimarranno nell'unità per le valutazioni di sicurezza e farmacocinetica. Il giorno 1, i soggetti saranno sottoposti a monitoraggio della sicurezza e campionamento farmacocinetico dal plasma sanguigno fino a 72 ore dopo la somministrazione e, solo per la coorte S3 (a digiuno), dal liquido cerebrospinale tramite puntura lombare 3 ore dopo la somministrazione. Il periodo di reclusione totale sarà di 4 notti, salvo proroga a discrezione dell'investigatore, ad esempio per il monitoraggio e/o la gestione di eventi avversi. Le valutazioni di follow-up si svolgeranno approssimativamente nei giorni 8 e 14 e +21 e +28 per la coorte S3.

Parte 2: regime a dosi multiple Per il regime a dosi multiple, circa 24 soggetti sani di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 50 anni saranno arruolati in 1 delle 3 coorti a dose multipla (designate rispettivamente da M1 a M3) in un moda ascendente. I livelli di dose pianificati per essere studiati nel regime a dose multipla sono 45, 125 e 250 mg CVN766 per le coorti a dose multipla da M1 a M3, rispettivamente. Ogni coorte a dose multipla sarà composta da 8 soggetti randomizzati a CVN766 o placebo, per cui 6 soggetti riceveranno una dose orale giornaliera di CVN766 e 2 soggetti riceveranno un placebo corrispondente per 7 giorni. Il dosaggio verrà somministrato a digiuno; questo può essere modificato dall'SRG se l'esposizione risulta essere più elevata a stomaco pieno. La durata della somministrazione pianificata per le coorti a dose multipla è di 7 giorni. Tuttavia, la durata può essere aumentata a ≤14 giorni a discrezione del SRG se i dati preliminari di farmacocinetica suggeriscono che lo stato stazionario non sarà raggiunto entro 6 giorni dalla somministrazione giornaliera. Per ciascuna dose nei giorni di campionamento farmacocinetico intensivo (primo e ultimo giorno di somministrazione, ad esempio, giorni 1 e 7), i soggetti rimarranno a digiuno per 4 ore dopo la somministrazione. Negli altri giorni di somministrazione (giorni 2-6), i soggetti rimarranno a digiuno per 1 ora dopo la somministrazione. Il consumo di acqua è consentito come desiderato tranne 1 ora prima e dopo la somministrazione del farmaco in studio. A differenza del regime a dose singola, il dosaggio sentinella all'interno delle coorti non è richiesto nel regime a dose multipla.

L'inizio del regime a dosi multiple avverrà solo dopo una revisione in cieco di tutti i risultati di sicurezza, tollerabilità e di laboratorio clinico per la somministrazione del farmaco a digiuno alla coorte S3 a dose singola (inclusi almeno i campioni raccolti fino al giorno 4) e i dati farmacocinetici disponibili. Per ciascuna coorte a dose multipla successiva alla prima, la scelta effettiva del livello di dose può essere modificata dall'SRG dopo i dati disponibili in cieco sulla sicurezza, la tollerabilità, i risultati clinici di laboratorio e i dati farmacocinetici nelle precedenti coorti a dose multipla e corrispondenti a dose singola. cioè, la coorte M2 a dose multipla non verrà avviata fino al completamento della revisione dei dati per la coorte M1 a dose multipla e la coorte a dose singola S4). Ogni successivo livello di dose può essere più alto, più basso o rimanere lo stesso del precedente.

Ulteriori coorti a dose multipla possono essere aggiunte se ritenuto necessario dall'SRG per caratterizzare completamente la sicurezza e la tollerabilità di CVN766. Tali coorti aggiuntive seguiranno lo stesso programma di eventi delle precedenti coorti a dose multipla. È possibile implementare punti temporali PK aggiuntivi/alternativi se l'SRG determina che ciò è necessario per caratterizzare completamente il profilo PK di CVN766.

I soggetti per tutte le coorti a dose multipla saranno ammessi all'unità di studio 1 giorno prima della somministrazione e rimarranno nell'unità per la durata del periodo di somministrazione e per almeno 48 ore dopo l'ultima dose per le valutazioni di sicurezza e farmacocinetica prima della dimissione. Nei giorni 1 e 7 del trattamento, i soggetti saranno sottoposti a monitoraggio della sicurezza e campionamento farmacocinetico dal plasma sanguigno fino a 48 ore dopo la somministrazione e, solo nella coorte M1, dalle urine fino a 24 ore dopo la somministrazione. Nelle coorti M1 e M2, il giorno 7 del trattamento (o l'ultimo giorno di somministrazione, se esteso oltre il giorno 7), i soggetti saranno inoltre sottoposti a campionamento farmacocinetico dal liquido cerebrospinale mediante puntura lombare 3 ore dopo la somministrazione. Se necessario per risolvere le questioni derivanti dai dati delle coorti precedenti, i soggetti della coorte M3 possono anche, a discrezione del SRG, sottoporsi a campionamento farmacocinetico dal liquido cerebrospinale mediante puntura lombare, la scelta del giorno (ad esempio, giorno 1 o giorno 7) e il tempo di campionamento da effettuare deciso dalla SRG. Ai soggetti nelle coorti MAD può essere chiesto di tornare in clinica per un ulteriore campione farmacocinetico 3 giorni dopo l'ultima dose (ad esempio, giorno 10) a seconda dei dati farmacocinetici emergenti, ovvero t½). Il periodo di reclusione totale sarà di 9 notti, a meno che non venga esteso per ulteriori giorni di somministrazione o gestione degli eventi avversi. Le valutazioni di follow-up avverranno circa 7 e 14 giorni dopo la dose finale.