Fase 1 SAD/MAD-studie van CVN766 bij gezonde vrijwilligers

Studie ontwerp:

Dit is een fase 1, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, enkelvoudige en meervoudige dosis oplopende studie bij gezonde proefpersonen met gelijktijdige PK-bemonstering van bloedplasma, urine en cerebrospinale vloeistof. Het algemene onderzoeksontwerp wordt hieronder geschetst:

Deel 1: Regime met enkelvoudige dosis en cross-over op nuchtere voeding Voor het regime met enkelvoudige dosis zullen ongeveer 40 gezonde mannelijke of vrouwelijke proefpersonen worden opgenomen in 1 van de 5 cohorten met enkelvoudige dosis (respectievelijk aangeduid als S1 tot en met S5) in oplopende volgorde . Elk cohort zal bestaan ​​uit 8 proefpersonen gerandomiseerd naar CVN766 of placebo, waarbij 6 proefpersonen een enkele orale dosis CVN766-suspensie zullen krijgen en 2 proefpersonen een bijpassende placebo-suspensie zullen krijgen onder nuchtere omstandigheden gedurende de nacht. De proefpersonen blijven 4 uur na de dosis nuchter. Consumptie van water is naar wens toegestaan, behalve 1 uur voor en na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Sentinel-dosering (1 proefpersoon krijgt CVN766 en 1 proefpersoon krijgt placebo) zal in elk cohort worden gebruikt om te zorgen voor een adequate veiligheids- en verdraagbaarheidsevaluatie voorafgaand aan de toediening van CVN766 of placebo aan de overige proefpersonen in het cohort. Na geblindeerde beoordeling door de Safety Review Group (SRG) van 24-uurs, post-dosis veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens van de peilgroep, mogen de resterende 6 proefpersonen van elk cohort worden gedoseerd, op voorwaarde dat het bijwerkingenprofiel (AE) in de eerste 2 onderwerpen wordt als acceptabel beschouwd. Om de lumbaalpunctie in het nuchtere S3-cohort mogelijk te maken, kan de dosering van de resterende 6 proefpersonen na de peilgroepgroep om de twee dagen worden gespreid. De geplande dosisniveaus zijn 5, 15, 45, 125 en 250 mg CVN766. De SRG zal alle beschikbare geblindeerde veiligheids-, verdraagbaarheids-, klinische laboratoriumresultaten (minimaal inclusief monsters verzameld van proefpersonen tot 72 uur na toediening) en farmacokinetische (PK) gegevens beoordelen na elk cohort en vóór daaropvolgende dosisescalatie. Elk volgend dosisniveau kan hoger, lager of gelijk blijven aan het voorgaande cohort, afhankelijk van de aanbeveling van de SRG.

Extra cohort(s) kunnen worden toegevoegd indien de SRG dit nodig acht om de veiligheid en verdraagbaarheid van CVN766 volledig te karakteriseren. Als bijvoorbeeld de maximaal getolereerde dosis (MTD) niet wordt bereikt met cohort S5, kunnen aanvullende cohorten met hogere dosisniveaus worden overwogen. Dergelijke aanvullende cohorten volgen hetzelfde evenementenschema als voor cohorten S1 tot en met S5. Aanvullende/alternatieve PK-tijdstippen kunnen worden geïmplementeerd als de SRG bepaalt dat dit nodig is om het PK-profiel van CVN766 volledig te karakteriseren.

Om het effect van voedsel op de biologische beschikbaarheid van CVN766 in suspensieformulering te beoordelen, zal de toediening van een enkele dosis worden herhaald in een enkel cohort (S3) na inname van een gestandaardiseerde vetrijke, calorierijke maaltijd volgens de FDA Guidance for Industry (Food-effect biologische beschikbaarheid en gevoede bio-equivalentiestudies, dec 2002). Zodra de veiligheid van het dosisniveau van het S3-cohort is beoordeeld, keren de proefpersonen van het S3-cohort terug naar de kliniek (niet eerder dan 14 dagen nadat hun eerdere dosis, of ten minste 4 halfwaardetijden, zijn verstreken op basis van voorlopige PK-gegevens, afhankelijk van welke is langer). Ze krijgen dezelfde dosis als voorheen, toegediend na inname van een gestandaardiseerd ontbijt. Proefpersonen eten binnen 25 minuten de volledige inhoud van hun ontbijt op en krijgen 30 minuten (± 5 minuten) na aanvang van de maaltijd een proefproduct. Sentinel-dosering is niet vereist voor proefpersonen die terugkeren naar de kliniek voor het gevoede regime. Als de CVN766 PK-parameters in het nuchtere S3-cohort een slechte absorptie laten zien met onduidelijke resultaten, wordt het gevoede cohort uitgesteld tot een hoger dosisniveau.

Proefpersonen voor alle cohorten worden 1 dag voorafgaand aan de dosering toegelaten tot de onderzoekseenheid en blijven in de eenheid voor veiligheids- en farmacokinetische beoordelingen. Op dag 1 ondergaan proefpersonen een veiligheidscontrole en PK-monstername uit bloedplasma tot 72 uur na de dosis en, alleen voor cohort S3 (nuchter), uit CSF via lumbaalpunctie 3 uur na de dosis. De totale opsluitingsperiode zal 4 nachten zijn, tenzij verlengd naar goeddunken van de onderzoeker, bijvoorbeeld voor monitoring en/of beheer van AE's. Vervolgbeoordelingen zullen plaatsvinden op ongeveer dag 8 en 14 en +21 en +28 voor cohort S3.

Deel 2: Regime met meerdere doses Voor het regime met meerdere doses zullen ongeveer 24 gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van 18 tot 50 jaar oud worden opgenomen in 1 van de 3 cohorten met meerdere doses (respectievelijk aangeduid als M1 tot en met M3) in een stijgende mode. De dosisniveaus die gepland zijn om te worden bestudeerd in het regime met meerdere doses zijn respectievelijk 45, 125 en 250 mg CVN766 voor cohorten M1 tot en met M3 met meerdere doses. Elk cohort met meerdere doses zal bestaan ​​uit 8 proefpersonen die gerandomiseerd zijn naar CVN766 of placebo, waarbij 6 proefpersonen een dagelijkse orale dosis CVN766 zullen krijgen en 2 proefpersonen gedurende 7 dagen een bijpassende placebo zullen krijgen. Dosering zal in nuchtere toestand worden toegediend; dit kan door de SRG worden gewijzigd als blijkt dat de blootstelling hoger is in gevoede toestand. De geplande doseringsduur voor de cohorten met meerdere doses is 7 dagen. De duur kan echter worden verlengd tot ≤14 dagen naar goeddunken van de SRG als voorlopige farmacokinetische gegevens erop wijzen dat steady-state niet zal worden bereikt binnen 6 dagen na dagelijkse dosering. Voor elke dosis op intensieve PK-bemonsteringsdagen (eerste en laatste dag van dosering, bijv. Dag 1 en 7), moeten de proefpersonen 4 uur na de dosis nuchter blijven. Op andere doseringsdagen (dag 2-6) blijven proefpersonen 1 uur na toediening nuchter. Consumptie van water is naar wens toegestaan, behalve 1 uur voor en na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. In tegenstelling tot het regime met een enkele dosis, is toediening van een sentinel binnen cohorten niet vereist in het regime met meervoudige doses.

Het regime met meerdere doses zal alleen worden gestart na een volledig geblindeerde beoordeling van alle veiligheids-, verdraagbaarheids- en klinische laboratoriumresultaten voor de nuchtere toediening van het geneesmiddel aan cohort S3 met een enkele dosis (minimaal inclusief monsters verzameld tot en met dag 4) en beschikbare farmacokinetische gegevens. Voor elk cohort met meerdere doses na het eerste kan de daadwerkelijke keuze van het dosisniveau door de SRG worden gewijzigd op basis van de beschikbare geblindeerde veiligheids-, verdraagbaarheids-, klinische laboratoriumresultaten en farmacokinetische gegevens in de voorgaande cohorten met meervoudige doses en overeenkomstige cohorten met enkelvoudige dosis ( d.w.z. cohort M2 met meerdere doses wordt pas gestart als de gegevensbeoordeling voor cohort M1 met meerdere doses en cohort S4 met enkele dosis is voltooid). Elk volgend dosisniveau kan hoger, lager of hetzelfde blijven als het voorgaande.

Indien de SRG dit nodig acht om de veiligheid en verdraagbaarheid van CVN766 volledig te karakteriseren, kunnen extra cohort(s) met meerdere doses worden toegevoegd. Dergelijke aanvullende cohorten volgen hetzelfde schema van gebeurtenissen als voor eerdere cohorten met meerdere doses. Aanvullende/alternatieve PK-tijdstippen kunnen worden geïmplementeerd als de SRG bepaalt dat dit nodig is om het PK-profiel van CVN766 volledig te karakteriseren.

Proefpersonen voor alle cohorten met meervoudige doses worden 1 dag voorafgaand aan de dosering opgenomen in de onderzoekseenheid en blijven in de eenheid voor de duur van de doseringsperiode en gedurende ten minste 48 uur na de laatste dosis voor veiligheids- en farmacokinetische beoordelingen vóór ontslag. Op behandelingsdag 1 en 7 ondergaan proefpersonen een veiligheidscontrole en PK-monstername uit bloedplasma tot 48 uur na de dosis en, alleen in cohort M1, uit de urine tot 24 uur na de dosis. In cohorten M1 en M2 zullen proefpersonen op behandelingsdag 7 (of de laatste dag van de dosering, indien verlengd tot na dag 7) bovendien PK-monsters van CSF ondergaan via lumbaalpunctie 3 uur na de dosis. Indien nodig om vragen op te lossen die voortkomen uit de gegevens van eerdere cohorten, kunnen proefpersonen in cohort M3 ook, naar goeddunken van SRG, PK-monstername van CSF ondergaan via lumbaalpunctie, de keuze van de dag (bijv. Dag 1 of Dag 7) en het tijdstip van monstername besloten door SRG. Proefpersonen in MAD-cohorten kan worden gevraagd om 3 dagen na de laatste dosis (bijv. Dag 10) terug te keren naar de kliniek voor een extra PK-monster, afhankelijk van nieuwe PK-gegevens, d.w.z. t½). De totale opsluitingsperiode zal 9 nachten zijn, tenzij verlengd voor extra doseringsdagen of beheer van AE's. Follow-upbeoordelingen zullen ongeveer 7 en 14 dagen na de laatste dosis plaatsvinden.