Vaihe 1 SAD/MAD-tutkimus CVN766:sta terveissä vapaaehtoisissa

Opintojen suunnittelu:

Tämä on 1. vaiheen satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, yksi- ja usean annoksen nouseva tutkimus terveillä koehenkilöillä, joiden PK-näytteet otettiin samanaikaisesti veriplasmasta, virtsasta ja aivo-selkäydinnesteestä. Koko tutkimuksen suunnittelu on kuvattu alla:

Osa 1: Kerta-annosohjelma ja paastoruokittu vuorovaikutus Kerta-annoshoitoa varten noin 40 tervettä mies- tai naispuolista koehenkilöä rekisteröidään yhteen viidestä kerta-annoskohortista (merkitty S1 - S5, vastaavasti) nousevassa järjestyksessä. . Kukin kohortti koostuu kahdeksasta potilaasta, jotka on satunnaistettu CVN766:een tai lumelääkkeeseen, jolloin 6 potilasta saa yhden oraalisen annoksen CVN766-suspensiota ja 2 potilasta saa vastaavan lumesuspension yön yli paastotilassa. Koehenkilöt pysyvät paastossa 4 tuntia annoksen jälkeen. Veden nauttiminen on sallittua haluttaessa, paitsi 1 tunti ennen tutkimuslääkkeen antamista ja sen jälkeen. Vartijaannostusta (1 CVN766:ta saava ja 1 lumelääkettä saava potilas) käytetään kussakin kohortissa riittävän turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi ennen CVN766:n tai lumelääkkeen antamista muille kohortin koehenkilöille. Sentinel-ryhmän 24 tunnin, annoksen jälkeisten turvallisuus- ja siedettävyystietojen sokkotarkistuksen jälkeen kunkin kohortin 6 jäljellä olevalle potilaalle voidaan annostella edellyttäen, että haittatapahtumaprofiili (AE) 2 aihetta pidetään hyväksyttävänä. Lannepunktion mukauttamiseksi S3-paasto-kohortissa vartioryhmän jälkeen jäljellä olevien 6 koehenkilön annostus voidaan porrastaa kahden päivän välein. Suunnitellut annostasot ovat 5, 15, 45, 125 ja 250 mg CVN766:ta. SRG tarkastelee kaikki saatavilla olevat sokkoutettu turvallisuus, siedettävyys, kliiniset laboratoriotulokset (sisältäen vähintään näytteet, jotka on kerätty koehenkilöiltä 72 tunnin kuluessa annoksen ottamisesta) ja farmakokineettiset (PK) tiedot jokaisen kohortin jälkeen ja ennen myöhempää annoksen nostamista. Jokainen seuraava annostaso voi olla suurempi, pienempi tai pysyä samana kuin edellinen kohortti SRG:n suosituksesta riippuen.

Muita kohortteja voidaan lisätä, jos SRG katsoo sen tarpeelliseksi CVN766:n turvallisuuden ja siedettävyyden määrittelemiseksi. Jos esimerkiksi suurinta siedettyä annosta (MTD) ei saavuteta kohortilla S5, voidaan harkita muita kohortteja, joilla on korkeammat annostasot. Tällaiset lisäkohortit noudattavat samaa tapahtumaaikataulua kuin kohorteilla S1–S5. Muita/vaihtoehtoisia PK-aikapisteitä voidaan toteuttaa, jos SRG määrittelee tämän tarpeelliseksi CVN766:n PK-profiilin täydellisen karakterisoimiseksi.

Ruoan vaikutuksen arvioimiseksi CVN766:n biologiseen hyötyosuuteen suspensioformulaatiossa toistetaan kerta-annos yhdelle kohortille (S3) standardoidun runsasrasvaisen ja kaloripitoisen aterian nauttimisen jälkeen FDA Guidance for Industry (Food-effect) mukaisesti. biologista hyötyosuutta ja syötettyä bioekvivalenssia koskevat tutkimukset, joulukuu 2002). Kun S3-kohorttiannostason turvallisuus on arvioitu, S3-kohorttipotilaat palaavat klinikalle (aikaisintaan 14 päivää sen jälkeen, kun heidän edellisen annoksensa tai vähintään 4 puoliintumisaikaa on kulunut alustavien PK-tietojen perusteella, kumpi tahansa on pidempi). He saavat saman annoksen kuin ennenkin standardoidun aamiaisen nauttimisen jälkeen. Koehenkilöt syövät aamiaisensa kokonaisuudessaan 25 minuutissa ja saavat tutkimustuotteen 30 minuuttia (± 5 minuuttia) aterian aloittamisen jälkeen. Sentinel-annostusta ei vaadita potilailta, jotka palaavat klinikalle ruokittua hoitoa varten. Jos CVN766 PK -parametrit paastonneessa S3-kohortissa paljastavat huonon imeytymisen epäselvillä tuloksilla, ruokittua kohorttia lykätään korkeammalle annostasolle.

Kaikkien kohorttien koehenkilöt otetaan tutkimusyksikköön 1 päivä ennen annostelua ja pysyvät yksikössä turvallisuus- ja PK-arviointia varten. Päivänä 1 koehenkilöille suoritetaan turvallisuusseuranta ja PK-näytteiden otto veriplasmasta 72 tunnin ajan annoksen jälkeen ja vain kohortin S3 (paaston jälkeen) CSF:stä lannepunktion kautta 3 tuntia annoksen jälkeen. Kokonaissaastumisaika on 4 yötä, ellei sitä pidennetä tutkijan harkinnan mukaan, esimerkiksi haittavaikutusten seurantaa ja/tai hallintaa varten. Seurantaarvioinnit suoritetaan noin päivinä 8 ja 14 sekä päivinä +21 ja +28 kohortille S3.

Osa 2: Moniannosohjelma Moniannosohjelmassa noin 24 tervettä mies- ja naispuolista henkilöä, jotka ovat iältään 18–50 vuotta vanhat, otetaan yhteen kolmesta usean annoksen kohortista (nimetty M1 - M3, vastaavasti). nouseva muoti. Toistuvan annoksen hoito-ohjelmassa tutkittavat annostasot ovat 45, 125 ja 250 mg CVN766:ta moniannosryhmille M1–M3. Jokainen usean annoksen kohortti koostuu kahdeksasta potilaasta, jotka on satunnaistettu saamaan CVN766:ta tai lumelääkettä, jolloin 6 potilasta saa päivittäisen suun kautta annoksen CVN766:ta ja 2 potilasta vastaavaa lumelääkettä 7 päivän ajan. Annostus annetaan paastotilassa; SRG voi muuttaa tätä, jos altistuminen havaitaan olevan korkeampi syötetyssä tilassa. Suunniteltu annostusaika moniannosryhmille on 7 päivää. Kesto voidaan kuitenkin pidentää ≤14 päivään SRG:n harkinnan mukaan, jos alustavat farmakokineettiset tiedot viittaavat siihen, että vakaata tilaa ei saavuteta 6 päivän kuluessa päivittäisestä annostelusta. Jokaista annosta kohden intensiivisinä PK-näytteenottopäivinä (ensimmäinen ja viimeinen annostuspäivä, esim. päivät 1 ja 7) kohteet pysyvät paastossa 4 tuntia annoksen jälkeen. Muina annostelupäivinä (päivät 2-6) koehenkilöt pysyvät paastossa 1 tunnin ajan annoksen jälkeen. Veden nauttiminen on sallittua haluttaessa, paitsi 1 tunti ennen tutkimuslääkkeen antamista ja sen jälkeen. Toisin kuin kerta-annosohjelmassa, vartija-annostusta kohorttien sisällä ei vaadita moniannosohjelmassa.

Usean annoksen hoito aloitetaan vasta, kun kaikki turvallisuudesta, siedettävyydestä ja kliinisistä laboratoriotuloksista on tarkasteltu paasto-annoskohorttiin S3 (sisältäen vähintään päivän 4 aikana kerätyt näytteet) ja saatavilla olevat PK-tiedot. Kunkin usean annoksen kohortin kohdalla ensimmäisen jälkeen SRG voi muuttaa todellista annostason valintaa saatavilla olevien sokkoutettujen turvallisuuden, siedettävyyden, kliinisten laboratoriotulosten ja PK-tietojen jälkeen edellisissä moniannosryhmissä ja vastaavissa kerta-annoskohorteissa ( eli usean annoksen kohortti M2 ei aloiteta ennen kuin usean annoksen kohortin M1 ja kerta-annoskohortin S4 tietojen tarkistus on valmis). Jokainen seuraava annostaso voi olla suurempi, pienempi tai pysyä samana kuin edellinen.

Muita usean annoksen kohortteja voidaan lisätä, jos SRG katsoo sen tarpeelliseksi CVN766:n turvallisuuden ja siedettävyyden karakterisoimiseksi. Tällaiset lisäkohortit noudattavat samaa tapahtumaaikataulua kuin aikaisemmat usean annoksen kohortit. Muita/vaihtoehtoisia PK-aikapisteitä voidaan toteuttaa, jos SRG määrittelee tämän tarpeelliseksi CVN766:n PK-profiilin täydellisen karakterisoimiseksi.

Kaikkien usean annoksen kohorttien koehenkilöt otetaan tutkimusyksikköön 1 päivä ennen annostelua, ja he pysyvät yksikössä koko annostelujakson ajan ja vähintään 48 tuntia viimeisen annoksen jälkeen turvallisuus- ja farmakokineettisiä arvioita varten ennen kotiutumista. Hoitopäivinä 1 ja 7 koehenkilöille tehdään turvallisuusseuranta ja PK-näytteet veriplasmasta 48 tunnin ajan annoksen jälkeen ja, vain kohortissa M1, virtsasta 24 tunnin ajan annoksen jälkeen. Kohorteissa M1 ja M2 hoitopäivänä 7 (tai viimeisenä annostelupäivänä, jos sitä pidennetään 7. päivän jälkeen) koehenkilöille suoritetaan lisäksi PK-näytteenotto aivo-selkäydinnesteestä lannepunktiolla 3 tuntia annoksen jälkeen. Tarvittaessa aiempien kohorttien tiedoista johtuvien kysymysten ratkaisemiseksi kohortin M3 koehenkilöille voidaan SRG:n harkinnan mukaan myös tehdä PK-näytteitä CSF:stä lannepunktiolla, valita päivä (esim. päivä 1 tai päivä 7) ja näytteenottoaika. SRG päätti. MAD-kohorttien koehenkilöitä voidaan pyytää palaamaan klinikalle lisä-PK-näytteelle 3 päivää viimeisen annoksen jälkeen (esim. päivä 10) riippuen uusista PK-tiedoista, eli t½). Synnytyksen kokonaiskesto on 9 yötä, ellei sitä pidennetä lisäannostuspäivillä tai haittavaikutusten hoidolla. Seurantaarvioinnit tehdään noin 7 ja 14 päivää viimeisen annoksen jälkeen.