Faza 1 badania SAD/MAD CVN766 u zdrowych ochotników

Projekt badania:

Jest to randomizowane badanie I fazy z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, z pojedynczą i wielokrotną dawką wstępującą u zdrowych ochotników z równoczesnym pobieraniem próbek PK z osocza krwi, moczu i płynu mózgowo-rdzeniowego. Ogólny projekt badania przedstawiono poniżej:

Część 1: schemat z pojedynczą dawką i naprzemiennie po posiłku na czczo W przypadku schematu z pojedynczą dawką około 40 zdrowych mężczyzn lub kobiet zostanie włączonych do 1 z 5 kohort z pojedynczą dawką (oznaczonych odpowiednio jako od S1 do S5) w sposób rosnący . Każda kohorta będzie składać się z 8 osobników losowo przydzielonych do CVN766 lub placebo, przy czym 6 osobników otrzyma pojedynczą dawkę doustną zawiesiny CVN766, a 2 osobników otrzyma pasującą zawiesinę placebo na czczo przez noc. Osobnicy pozostaną na czczo przez 4 godziny po podaniu dawki. Spożywanie wody jest dozwolone zgodnie z życzeniem, z wyjątkiem 1 godziny przed i po podaniu badanego leku. Dawkowanie Sentinel (1 pacjent otrzyma CVN766 i 1 pacjent otrzyma placebo) zostanie zastosowane w każdej kohorcie w celu zapewnienia odpowiedniej oceny bezpieczeństwa i tolerancji przed podaniem CVN766 lub placebo pozostałym pacjentom w kohorcie. Po dokonaniu zaślepionej oceny przez Grupę ds. Przeglądu Bezpieczeństwa (SRG) 24-godzinnych danych dotyczących bezpieczeństwa i tolerancji po podaniu dawki z grupy wskaźnikowej, pozostałym 6 pacjentom z każdej kohorty można podać dawkę pod warunkiem, że profil zdarzeń niepożądanych (AE) w pierwszym 2 przedmioty uważa się za dopuszczalne. Aby dostosować się do nakłucia lędźwiowego w kohorcie S3 na czczo, po grupie kontrolnej, dawkowanie pozostałych 6 pacjentów można rozłożyć co dwa dni. Planowane poziomy dawek to 5, 15, 45, 125 i 250 mg CVN766. SRG dokona przeglądu wszystkich dostępnych zaślepionych danych dotyczących bezpieczeństwa, tolerancji, klinicznych wyników laboratoryjnych (minimalnie obejmujących próbki pobrane od pacjentów w ciągu 72 godzin po podaniu) oraz danych farmakokinetycznych (PK) po każdej kohorcie i przed kolejnym zwiększeniem dawki. Każdy kolejny poziom dawki może być wyższy, niższy lub pozostać taki sam jak w poprzedniej kohorcie, w zależności od zaleceń SRG.

Dodatkowe kohorty mogą zostać dodane, jeśli SRG uzna to za konieczne, aby w pełni scharakteryzować bezpieczeństwo i tolerancję CVN766. Na przykład, jeśli maksymalna tolerowana dawka (MTD) nie została osiągnięta w kohorcie S5, można rozważyć dodatkowe kohorty z wyższymi poziomami dawek. Takie dodatkowe kohorty będą podlegały temu samemu harmonogramowi wydarzeń, co w przypadku kohort od S1 do S5. Dodatkowe/alternatywne punkty czasowe PK mogą zostać wdrożone, jeśli SRG uzna, że ​​jest to konieczne do pełnego scharakteryzowania profilu PK CVN766.

Aby ocenić wpływ pokarmu na biodostępność CVN766 w postaci zawiesiny, pojedyncza dawka zostanie powtórzona w jednej kohorcie (S3) po spożyciu ustandaryzowanego, wysokotłuszczowego, wysokokalorycznego posiłku zgodnie z wytycznymi FDA dla przemysłu (Food-effect badania biodostępności i biorównoważności po posiłku, grudzień 2002). Po ocenie bezpieczeństwa poziomu dawki kohorty S3, pacjenci z kohorty S3 wrócą do kliniki (nie wcześniej niż 14 dni po upływie ich poprzedniej dawki lub co najmniej 4 okresów półtrwania, na podstawie wstępnych danych PK, w zależności od jest dłuższe). Otrzymają taką samą dawkę jak wcześniej, podawaną po spożyciu standardowego śniadania. Badani zużyją całą zawartość śniadania w ciągu 25 minut i otrzymają badany produkt 30 minut (± 5 minut) po rozpoczęciu posiłku. Dawkowanie produktu Sentinel nie będzie wymagane w przypadku pacjentów powracających do kliniki w ramach schematu z posiłkiem. Jeśli parametry PK CVN766 w kohorcie S3 na czczo wykażą słabą absorpcję z niejednoznacznymi wynikami, kohorta po posiłku zostanie odroczona do uzyskania wyższego poziomu dawki.

Osobnicy ze wszystkich kohort zostaną przyjęci do jednostki badawczej 1 dzień przed dawkowaniem i pozostaną w jednostce do oceny bezpieczeństwa i PK. W Dniu 1 pacjenci będą poddawani monitorowaniu bezpieczeństwa i pobieraniu próbek PK z osocza krwi przez 72 godziny po podaniu dawki i tylko dla kohorty S3 (na czczo) z płynu mózgowo-rdzeniowego przez nakłucie lędźwiowe po 3 godzinach od podania dawki. Całkowity okres odosobnienia wyniesie 4 noce, chyba że zostanie przedłużony według uznania Badacza, np. w celu monitorowania i/lub zarządzania zdarzeniami niepożądanymi. Oceny uzupełniające będą miały miejsce w przybliżeniu w dniach 8 i 14 oraz +21 i +28 dla kohorty S3.

Część 2: Schemat podawania dawek wielokrotnych W przypadku schematu podawania dawek wielokrotnych około 24 zdrowych mężczyzn i kobiet w wieku od 18 do 50 lat zostanie włączonych do 1 z 3 kohort podawania dawek wielokrotnych (oznaczonych odpowiednio jako M1 do M3) w wznosząca się moda. Poziomy dawek planowane do zbadania w schemacie wielokrotnych dawek wynoszą odpowiednio 45, 125 i 250 mg CVN766 dla kohort wielokrotnych dawek od M1 do M3. Każda kohorta wielokrotnych dawek będzie składać się z 8 osobników przydzielonych losowo do CVN766 lub placebo, przy czym 6 osobników otrzyma dzienną doustną dawkę CVN766, a 2 osobników otrzyma pasujące placebo przez 7 dni. Dawkowanie będzie podawane na czczo; może to zostać zmienione przez SRG, jeśli okaże się, że ekspozycja jest wyższa w stanie po posiłku. Planowany czas trwania dawkowania dla kohort dawek wielokrotnych wynosi 7 dni. Jednak czas trwania może zostać wydłużony do ≤14 dni według uznania SRG, jeśli wstępne dane farmakokinetyczne sugerują, że stan stacjonarny nie zostanie osiągnięty w ciągu 6 dni codziennego dawkowania. Dla każdej dawki w dniach intensywnego pobierania próbek PK (pierwszy i ostatni dzień dawkowania, np. dzień 1 i 7), osobniki pozostaną na czczo przez 4 godziny po podaniu dawki. W inne dni dawkowania (dni 2-6) osobniki pozostaną na czczo przez 1 godzinę po podaniu dawki. Spożywanie wody jest dozwolone zgodnie z życzeniem, z wyjątkiem 1 godziny przed i po podaniu badanego leku. W przeciwieństwie do schematu z pojedynczą dawką, dawkowanie wskaźnikowe w kohortach nie jest wymagane w schemacie z wielokrotnymi dawkami.

Rozpoczęcie schematu podawania wielu dawek nastąpi dopiero po pełnym, zaślepionym przeglądzie wszystkich wyników bezpieczeństwa, tolerancji i badań laboratoryjnych dotyczących podawania leku na czczo w pojedynczej dawce kohorty S3 (minimalnie obejmującej próbki pobrane do dnia 4) oraz dostępnych danych PK. W przypadku każdej kohorty z wielokrotnym dawkowaniem po pierwszej, rzeczywisty wybór poziomu dawki może zostać zmodyfikowany przez SRG po dostępnych zaślepionych danych dotyczących bezpieczeństwa, tolerancji, klinicznych wyników laboratoryjnych i danych farmakokinetycznych w poprzednich kohortach z wielokrotnym dawkowaniem i odpowiednich kohortach z pojedynczą dawką ( tj. kohorta M2 z wielokrotną dawką nie zostanie zainicjowana do czasu zakończenia przeglądu danych dla kohorty M1 z wielokrotną dawką i kohorty z pojedynczą dawką S4). Każdy kolejny poziom dawki może być wyższy, niższy lub pozostać taki sam jak poprzedni.

Dodatkowe kohorty z wielokrotnymi dawkami mogą zostać dodane, jeśli SRG uzna to za konieczne, aby w pełni scharakteryzować bezpieczeństwo i tolerancję CVN766. Takie dodatkowe kohorty będą podlegać temu samemu harmonogramowi zdarzeń, jak w przypadku poprzednich kohort z wieloma dawkami. Dodatkowe/alternatywne punkty czasowe PK mogą zostać wdrożone, jeśli SRG uzna, że ​​jest to konieczne do pełnego scharakteryzowania profilu PK CVN766.

Osobnicy ze wszystkich kohort, którym podawano wiele dawek, zostaną przyjęci do jednostki badawczej na 1 dzień przed podaniem dawki i pozostaną w jednostce przez czas trwania okresu dawkowania i przez co najmniej 48 godzin po ostatniej dawce w celu oceny bezpieczeństwa i farmakokinetyki przed wypisem. W dniach 1 i 7 leczenia, osobniki będą poddawane monitorowaniu bezpieczeństwa i pobieraniu próbek PK z osocza krwi przez 48 godzin po podaniu dawki i tylko w kohorcie M1, z moczu przez 24 godziny po podaniu dawki. W kohortach M1 i M2, w dniu leczenia 7 (lub ostatnim dniu dawkowania, jeśli przedłużono poza dzień 7), osobniki zostaną dodatkowo poddane pobraniu próbek PK z płynu mózgowo-rdzeniowego przez nakłucie lędźwiowe 3 godziny po podaniu dawki. Jeśli jest to konieczne do rozstrzygnięcia kwestii wynikających z danych z poprzednich kohort, osoby z kohorty M3 mogą również, według uznania SRG, poddać się pobraniu PK PK przez nakłucie lędźwiowe, wybór dnia (np. dzień 1. lub dzień 7.) zdecydował SRG. Pacjenci w kohortach MAD mogą zostać poproszeni o powrót do kliniki w celu pobrania dodatkowej próbki PK 3 dni po ostatniej dawce (np. w dniu 10) w zależności od pojawiających się danych PK, tj. t½). Całkowity okres zamknięcia wyniesie 9 nocy, chyba że zostanie przedłużony o dodatkowe dni dawkowania lub leczenie AE. Oceny kontrolne będą miały miejsce około 7 i 14 dni po podaniu ostatniej dawki.