Étude SAD/MAD de phase 1 sur le CVN766 chez des volontaires sains

Étudier le design:

Il s'agit d'une étude ascendante de phase 1, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, à dose unique et à doses multiples chez des sujets sains avec prélèvement PK simultané à partir de plasma sanguin, d'urine et de liquide céphalo-rachidien. La conception globale de l'étude est décrite ci-dessous :

Partie 1 : Régime à dose unique et croisement à jeun Pour le régime à dose unique, environ 40 sujets masculins ou féminins en bonne santé seront inscrits dans 1 des 5 cohortes à dose unique (désignées respectivement de S1 à S5) de manière ascendante . Chaque cohorte sera composée de 8 sujets randomisés pour recevoir CVN766 ou un placebo, 6 sujets recevant une dose orale unique de suspension CVN766, et 2 sujets recevant une suspension placebo correspondante dans des conditions de jeûne nocturne. Les sujets resteront à jeun pendant 4 heures après la dose. La consommation d'eau est autorisée à volonté, sauf pendant 1 heure avant et après l'administration du médicament à l'étude. Le dosage sentinelle (1 sujet recevant le CVN766 et 1 sujet recevant le placebo) sera utilisé dans chaque cohorte pour garantir une évaluation adéquate de l'innocuité et de la tolérabilité avant d'administrer le CVN766 ou le placebo au reste des sujets de la cohorte. Après examen en aveugle par le Safety Review Group (SRG) des données de sécurité et de tolérabilité post-dose sur 24 heures du groupe sentinelle, les 6 sujets restants de chaque cohorte peuvent recevoir une dose à condition que le profil d'événement indésirable (EI) dans le premier 2 sujets est considéré comme acceptable. Pour s'adapter à la ponction lombaire dans la cohorte à jeun S3, après le groupe sentinelle, les doses des 6 sujets restants peuvent être échelonnées tous les deux jours. Les niveaux de dose prévus seront de 5, 15, 45, 125 et 250 mg de CVN766. Le SRG examinera toutes les données disponibles en aveugle sur la sécurité, la tolérabilité, les résultats de laboratoire clinique (y compris au minimum les échantillons prélevés sur les sujets jusqu'à 72 heures après l'administration de la dose) et les données pharmacocinétiques (PK) après chaque cohorte et avant l'augmentation ultérieure de la dose. Chaque niveau de dose suivant peut être supérieur, inférieur ou rester le même que celui de la cohorte précédente, en fonction de la recommandation du SRG.

Des cohortes supplémentaires peuvent être ajoutées si le SRG le juge nécessaire pour caractériser pleinement l'innocuité et la tolérabilité du CVN766. Par exemple, si la dose maximale tolérée (DMT) n'est pas atteinte avec la cohorte S5, des cohortes supplémentaires avec des niveaux de dose plus élevés peuvent être envisagées. Ces cohortes supplémentaires suivront le même calendrier d'événements que pour les cohortes S1 à S5. Des points de temps PK supplémentaires/alternatifs peuvent être mis en œuvre si le SRG détermine que cela est nécessaire pour caractériser complètement le profil PK de CVN766.

Pour évaluer l'effet de la nourriture sur la biodisponibilité du CVN766 dans la formulation en suspension, l'administration d'une dose unique sera répétée dans une seule cohorte (S3) après l'ingestion d'un repas standardisé riche en graisses et en calories conformément aux directives de la FDA pour l'industrie (Food-effect études de biodisponibilité et de bioéquivalence après alimentation, décembre 2002). Une fois que la sécurité du niveau de dose de la cohorte S3 a été évaluée, les sujets de la cohorte S3 retourneront à la clinique (au plus tôt 14 jours après que leur dose précédente, ou au moins 4 demi-vies, se soit écoulée sur la base des données PK préliminaires, selon la est plus long). Ils recevront la même dose qu'auparavant, administrée après avoir ingéré un petit-déjeuner standardisé. Les sujets finiront tout le contenu de leur petit-déjeuner en 25 minutes et recevront un produit expérimental 30 minutes (± 5 minutes) après le début du repas. Le dosage sentinelle ne sera pas nécessaire pour les sujets retournant à la clinique pour le régime nourri. Si les paramètres CVN766 PK dans la cohorte S3 à jeun révèlent une mauvaise absorption avec des résultats non concluants, la cohorte alimentée sera différée jusqu'à un niveau de dose plus élevé.

Les sujets de toutes les cohortes seront admis dans l'unité d'étude 1 jour avant le dosage et resteront dans l'unité pour les évaluations de sécurité et PK. Le jour 1, les sujets subiront une surveillance de la sécurité et un prélèvement PK du plasma sanguin jusqu'à 72 heures après la dose et, pour la cohorte S3 (à jeun) uniquement, du LCR par ponction lombaire 3 heures après la dose. La période totale de confinement sera de 4 nuits, à moins qu'elle ne soit prolongée à la discrétion de l'enquêteur, par exemple pour la surveillance et/ou la gestion des EI. Les évaluations de suivi auront lieu environ les jours 8 et 14 et +21 et +28 pour la cohorte S3.

Partie 2 : Schéma à doses multiples Pour le schéma à doses multiples, environ 24 hommes et femmes en bonne santé âgés de 18 à 50 ans seront inscrits dans l'une des 3 cohortes à doses multiples (désignées respectivement de M1 à M3) dans un mode ascendante. Les niveaux de dose qu'il est prévu d'étudier dans le schéma à doses multiples sont de 45, 125 et 250 mg de CVN766 pour les cohortes à doses multiples M1 à M3, respectivement. Chaque cohorte à doses multiples sera composée de 8 sujets randomisés pour recevoir du CVN766 ou un placebo, 6 sujets recevant une dose orale quotidienne de CVN766 et 2 sujets recevant un placebo correspondant pendant 7 jours. Le dosage sera administré à jeun ; cela peut être modifié par le SRG si l'exposition s'avère plus élevée à l'état nourri. La durée d'administration prévue pour les cohortes à doses multiples est de 7 jours. Cependant, la durée peut être augmentée à ≤ 14 jours à la discrétion du SRG si les données PK préliminaires suggèrent que l'état d'équilibre ne sera pas atteint dans les 6 jours suivant l'administration quotidienne. Pour chaque dose les jours d'échantillonnage pharmacocinétique intensif (premier et dernier jours d'administration, p. ex. jours 1 et 7), les sujets resteront à jeun pendant 4 heures après l'administration de la dose. Les autres jours de dosage (jours 2 à 6), les sujets resteront à jeun pendant 1 heure après la dose. La consommation d'eau est autorisée à volonté, sauf pendant 1 heure avant et après l'administration du médicament à l'étude. Contrairement au schéma à dose unique, le dosage sentinelle au sein des cohortes n'est pas nécessaire dans le schéma à doses multiples.

L'initiation du schéma posologique à doses multiples ne se produira qu'après un examen complet en aveugle de tous les résultats d'innocuité, de tolérabilité et de laboratoire clinique pour l'administration de médicaments à jeun à la cohorte S3 à dose unique (y compris au minimum les échantillons collectés jusqu'au jour 4) et les données PK disponibles. Pour chaque cohorte à doses multiples après la première, le choix réel du niveau de dose peut être modifié par le SRG après les résultats disponibles en aveugle sur l'innocuité, la tolérabilité, les résultats de laboratoire clinique et les données PK dans les cohortes à doses multiples précédentes et à dose unique correspondantes ( c'est-à-dire que la cohorte M2 à doses multiples ne commencera pas tant que l'examen des données pour la cohorte M1 à doses multiples et la cohorte S4 à dose unique ne sera pas terminé). Chaque niveau de dose ultérieur peut être supérieur, inférieur ou rester le même que le précédent.

Des cohortes supplémentaires à doses multiples peuvent être ajoutées si le SRG le juge nécessaire pour caractériser pleinement l'innocuité et la tolérabilité du CVN766. Ces cohortes supplémentaires suivront le même calendrier d'événements que pour les cohortes à doses multiples précédentes. Des points de temps PK supplémentaires/alternatifs peuvent être mis en œuvre si le SRG détermine que cela est nécessaire pour caractériser complètement le profil PK de CVN766.

Les sujets de toutes les cohortes à doses multiples seront admis dans l'unité d'étude 1 jour avant l'administration et resteront dans l'unité pendant toute la durée de la période d'administration et pendant au moins 48 heures après la dernière dose pour des évaluations de l'innocuité et de la pharmacocinétique avant la sortie. Aux jours 1 et 7 du traitement, les sujets subiront une surveillance de la sécurité et un prélèvement PK du plasma sanguin jusqu'à 48 heures après la dose et, dans la cohorte M1 uniquement, de l'urine jusqu'à 24 heures après la dose. Dans les cohortes M1 et M2, au jour 7 du traitement (ou au dernier jour d'administration, si prolongé au-delà du jour 7), les sujets subiront en outre un prélèvement PK du LCR par ponction lombaire 3 heures après l'administration. Si nécessaire pour résoudre les questions découlant des données des cohortes précédentes, les sujets de la cohorte M3 peuvent également, à la discrétion du SRG, subir un échantillonnage PK du LCR via une ponction lombaire, le choix du jour (par exemple, jour 1 ou jour 7) et le temps d'échantillonnage à décidé par SRG. Les sujets des cohortes MAD peuvent être invités à retourner à la clinique pour un échantillon PK supplémentaire 3 jours après la dernière dose (par exemple, le jour 10) en fonction des données PK émergentes, c'est-à-dire t½). La période totale de confinement sera de 9 nuits à moins qu'elle ne soit prolongée pour des jours de dosage supplémentaires ou la gestion des EI. Des évaluations de suivi auront lieu environ 7 et 14 jours après la dernière dose.