Fase 1 SAD/MAD-undersøgelse af CVN766 i sunde frivillige

Studere design:

Dette er et fase 1, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, enkelt- og multiple-dosis stigende studie i raske forsøgspersoner med samtidig PK-prøvetagning fra blodplasma, urin og cerebrospinalvæske. Det overordnede studiedesign er skitseret nedenfor:

Del 1: Enkelt-dosis-regime og fasted-fodret crossover Til enkeltdosis-regimet vil ca. 40 raske mandlige eller kvindelige forsøgspersoner blive indskrevet i 1 ud af 5 enkeltdosis-kohorter (benævnt henholdsvis S1 til S5) i stigende grad . Hver kohorte vil bestå af 8 forsøgspersoner randomiseret til CVN766 eller placebo, hvorved 6 forsøgspersoner vil modtage en enkelt oral dosis af CVN766 suspension, og 2 forsøgspersoner vil modtage en matchende placebo suspension under nattens fastende forhold. Forsøgspersonerne forbliver fastende i 4 timer efter dosis. Indtagelse af vand er tilladt som ønsket bortset fra 1 time før og efter administration af undersøgelseslægemidlet. Sentinel-dosering (1 individ, der får CVN766 og 1 individ, der får placebo) vil blive brugt i hver kohorte for at sikre tilstrækkelig sikkerheds- og tolerabilitetsevaluering inden administration af CVN766 eller placebo til resten af ​​forsøgspersonerne i kohorten. Efter en blind gennemgang fra Safety Review Group (SRG) af 24-timers, post-dosis sikkerheds- og tolerabilitetsdata fra sentinelgruppen, kan de resterende 6 forsøgspersoner i hver kohorte doseres, forudsat at bivirkningsprofilen (AE) i den første 2 fag anses for acceptabelt. For at imødekomme lumbalpunkturen i den fastende S3-kohorte kan de resterende 6 forsøgspersoners dosering efter vagtpostgruppen forskydes hver anden dag. De planlagte dosisniveauer vil være 5, 15, 45, 125 og 250 mg CVN766. SRG vil gennemgå alle tilgængelige blindede sikkerhed, tolerabilitet, kliniske laboratorieresultater (minimalt inklusive prøver indsamlet fra forsøgspersoner gennem 72 timer efter dosis) og farmakokinetiske (PK) data efter hver kohorte og før efterfølgende dosiseskalering. Hvert efterfølgende dosisniveau kan være højere, lavere eller forblive det samme som den foregående kohorte, afhængigt af anbefaling fra SRG.

Yderligere kohorte(r) kan tilføjes, hvis det skønnes nødvendigt af SRG for fuldt ud at karakterisere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​CVN766. For eksempel, hvis den maksimalt tolererede dosis (MTD) ikke nås med kohorte S5, kan yderligere kohorter med højere dosisniveauer overvejes. Sådanne yderligere kohorter vil følge samme skema over begivenheder som for kohorter S1 til S5. Yderligere/alternative PK-tidspunkter kan implementeres, hvis SRG bestemmer, at dette er nødvendigt for fuldt ud at karakterisere PK-profilen for CVN766.

For at vurdere effekten af ​​mad på CVN766 biotilgængelighed i suspensionsformulering vil enkeltdosisadministration blive gentaget i en enkelt kohorte (S3) efter indtagelse af et standardiseret måltid med højt fedtindhold og højt kalorieindhold i henhold til FDA's vejledning for industrien (Food-effect undersøgelser af biotilgængelighed og foderbioækvivalens, dec 2002). Når sikkerheden af ​​S3-kohorte-dosisniveauet er blevet vurderet, vil S3-kohortepersonerne vende tilbage til klinikken (hurtigst 14 dage efter deres tidligere dosis, eller mindst 4 halveringstider, er udløbet baseret på foreløbige PK-data, alt efter hvad der end er er længere). De vil modtage den samme dosis som før, administreret efter indtagelse af en standardiseret morgenmad. Forsøgspersonerne vil afslutte hele indholdet af deres morgenmad inden for 25 minutter og vil modtage et forsøgsprodukt 30 minutter (± 5 minutter) efter at have startet måltidet. Sentinel-dosering vil ikke være påkrævet for forsøgspersoner, der vender tilbage til klinikken for at få det fodrede regime. Hvis CVN766 PK-parametrene i den fastende S3-kohorte afslører dårlig absorption med inkonklusive resultater, vil den fodrede kohorte blive udsat til et højere dosisniveau.

Forsøgspersoner for alle kohorter vil blive optaget i studieenheden 1 dag før dosering og forblive i enheden til sikkerheds- og farmakokinetiske vurderinger. På dag 1 vil forsøgspersonerne gennemgå sikkerhedsmonitorering og PK-prøvetagning fra blodplasma gennem 72 timer efter dosis og, kun for kohorte S3 (fastende), fra CSF via lumbalpunktur 3 timer efter dosis. Den samlede indespærringsperiode vil være 4 nætter, medmindre den forlænges efter efterforskerens skøn, f.eks. til overvågning og/eller håndtering af AE'er. Opfølgende vurderinger vil finde sted på ca. dag 8 og 14 og +21 og +28 for kohorte S3.

Del 2: Multiple-dosis-regimen Til multiple-dosis-regimet vil ca. 24 raske mandlige og kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 50 år blive indskrevet i 1 af de 3 multiple-dosis-kohorter (benævnt henholdsvis M1 til M3) i en stigende mode. Dosisniveauerne, der er planlagt til at blive undersøgt i flerdosis-regimet, er henholdsvis 45, 125 og 250 mg CVN766 for flerdosis-kohorter M1 til M3. Hver flerdosis-kohorte vil bestå af 8 forsøgspersoner randomiseret til CVN766 eller placebo, hvorved 6 forsøgspersoner vil modtage en daglig oral dosis af CVN766, og 2 forsøgspersoner vil modtage en matchende placebo i 7 dage. Dosering vil blive administreret i fastende tilstand; dette kan ændres af SRG, hvis eksponeringen viser sig at være højere i fødetilstand. Den planlagte doseringsvarighed for flerdosis-kohorterne er 7 dage. Varigheden kan dog forlænges til ≤14 dage efter SRG's skøn, hvis foreløbige farmakokinetiske data tyder på, at steady-state ikke vil blive opnået inden for 6 dage efter daglig dosering. For hver dosis på intensive farmakokinetiske prøveudtagningsdage (første og sidste dag af dosering, f.eks. dag 1 og 7), vil forsøgspersoner forblive fastende i 4 timer efter dosis. På andre doseringsdage (dage 2-6) vil forsøgspersoner forblive fastende i 1 time efter dosis. Indtagelse af vand er tilladt som ønsket bortset fra 1 time før og efter administration af undersøgelseslægemidlet. I modsætning til enkeltdosisregimet er vagtpostdosering i kohorter ikke påkrævet i flerdosisregimet.

Påbegyndelse af flerdosis-regimet vil kun finde sted efter en fuldstændig blind gennemgang af alle sikkerheds-, tolerabilitets- og kliniske laboratorieresultater for fastende lægemiddeladministration til enkeltdosis Cohort S3 (minimalt inklusive prøver indsamlet gennem dag 4) og tilgængelige PK-data. For hver flerdosis-kohorte efter den første kan det faktiske valg af dosisniveau ændres af SRG efter den tilgængelige blindede sikkerhed, tolerabilitet, kliniske laboratorieresultater og PK-data i de foregående multiple-dosis- og tilsvarende enkeltdosis-kohorter ( dvs. flerdosis kohorte M2 vil ikke starte, før datagennemgangen for flerdosis kohorte M1 og enkeltdosis kohorte S4 er afsluttet). Hvert efterfølgende dosisniveau kan være højere, lavere eller forblive det samme som det foregående.

Yderligere multiple-dosis kohorte(r) kan tilføjes, hvis det skønnes nødvendigt af SRG for fuldt ud at karakterisere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​CVN766. Sådanne yderligere kohorter vil følge samme tidsplan for begivenheder som for tidligere flerdosis-kohorter. Yderligere/alternative PK-tidspunkter kan implementeres, hvis SRG bestemmer, at dette er nødvendigt for fuldt ud at karakterisere PK-profilen for CVN766.

Forsøgspersoner fra alle flerdosis-kohorter vil blive indlagt i undersøgelsesenheden 1 dag før dosering og forblive i enheden i hele doseringsperioden og i mindst 48 timer efter den sidste dosis til sikkerheds- og farmakokinetiske vurderinger før udskrivelse. På behandlingsdag 1 og 7 vil forsøgspersonerne gennemgå sikkerhedsmonitorering og PK-prøver fra blodplasma gennem 48 timer efter dosis og kun i kohorte M1 fra urin til 24 timer efter dosis. I kohorter M1 og M2 vil forsøgspersonerne på behandlingsdag 7 (eller sidste dag for dosering, hvis forlænget ud over dag 7), desuden gennemgå PK-prøver fra CSF via lumbalpunktur 3 timer efter dosis. Hvis det er nødvendigt for at løse spørgsmål, der stammer fra tidligere kohorters data, kan forsøgspersoner i kohorte M3 også efter SRGs skøn gennemgå PK-prøvetagning fra CSF via lumbalpunktur, valget af dag (f.eks. dag 1 eller dag 7) og prøvetagningstidspunkt, der skal være besluttet af SRG. Forsøgspersoner i MAD-kohorter kan blive bedt om at vende tilbage til klinikken for en yderligere PK-prøve 3 dage efter den sidste dosis (f.eks. dag 10) afhængigt af nye PK-data, dvs. t½). Den samlede indeslutningsperiode vil være 9 nætter, medmindre forlænget med yderligere doseringsdage eller behandling af AE'er. Opfølgende vurderinger vil finde sted ca. 7 og 14 dage efter den sidste dosis.