Fase 1 SAD/MAD-studie av CVN766 i friske frivillige

Studere design:

Dette er en fase 1, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, enkelt- og flerdosescenderende studie på friske forsøkspersoner med samtidig PK-prøvetaking fra blodplasma, urin og cerebrospinalvæske. Det overordnede studiedesignet er skissert nedenfor:

Del 1: Enkeltdoseregime og fastmatet crossover For enkeltdoseregimet vil omtrent 40 friske mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner bli registrert i 1 av 5 enkeltdosekohorter (angitt som henholdsvis S1 til og med S5) på en stigende måte . Hver kohort vil bestå av 8 forsøkspersoner randomisert til CVN766 eller placebo, hvor 6 individer vil motta en enkelt oral dose av CVN766 suspensjon, og 2 individer vil motta en matchende placebo suspensjon under faste over natten. Forsøkspersonene vil forbli fastende i 4 timer etter dosering. Inntak av vann er tillatt etter ønske, bortsett fra 1 time før og etter administrering av studiemedisin. Sentinel-dosering (1 pasient for å få CVN766 og 1 pasient for å få placebo) vil bli brukt i hver kohort for å sikre tilstrekkelig sikkerhet og tolerabilitetsevaluering før administrering av CVN766 eller placebo til resten av pasientene i kohorten. Etter blind gjennomgang av Safety Review Group (SRG) av 24-timers, post-dose sikkerhets- og tolerabilitetsdata fra sentinelgruppen, kan de resterende 6 individene i hver kohort doseres forutsatt at bivirkningsprofilen (AE) i den første 2 fag anses som akseptabelt. For å imøtekomme lumbalpunksjonen i fastende S3-kohorten, etter vaktpostgruppen, kan de resterende 6 pasientene doseres annenhver dag. De planlagte dosenivåene vil være 5, 15, 45, 125 og 250 mg CVN766. SRG vil gjennomgå alle tilgjengelige blindede sikkerhet, tolerabilitet, kliniske laboratorieresultater (minimum inkludert prøver samlet inn fra forsøkspersoner gjennom 72 timer etter dose), og farmakokinetiske (PK) data etter hver kohort og før påfølgende doseøkning. Hvert påfølgende dosenivå kan være høyere, lavere eller forbli det samme som den foregående kohorten, avhengig av anbefalingen fra SRG.

Ytterligere kohorter kan legges til hvis SRG anser det som nødvendig for fullt ut å karakterisere sikkerheten og tolerabiliteten til CVN766. For eksempel, hvis maksimal tolerert dose (MTD) ikke nås med kohort S5, kan ytterligere kohorter med høyere dosenivåer vurderes. Slike tilleggskohorter vil følge samme arrangementsplan som for kohorter S1 til S5. Ytterligere/alternative PK-tidspunkter kan implementeres hvis SRG bestemmer at dette er nødvendig for å fullt ut karakterisere PK-profilen til CVN766.

For å vurdere effekten av mat på CVN766 biotilgjengelighet i suspensjonsformulering, vil enkeltdoseadministrasjon gjentas i en enkelt kohort (S3) etter inntak av et standardisert måltid med høyt fettinnhold og høyt kaloriinnhold i henhold til FDAs veiledning for industrien (Food-effect biotilgjengelighet og matets bioekvivalensstudier, desember 2002). Når sikkerheten til S3-kohortdosenivået er vurdert, vil S3-kohortpersonene returnere til klinikken (ikke tidligere enn 14 dager etter at deres forrige dose, eller minst 4 halveringstider, har utløpt basert på foreløpige PK-data, avhengig av hva som enn er er lengre). De vil få samme dose som før, administrert etter inntak av en standardisert frokost. Forsøkspersonene vil fullføre hele innholdet i frokosten innen 25 minutter og vil motta et undersøkelsesprodukt 30 minutter (± 5 minutter) etter at de har startet måltidet. Sentinel-dosering vil ikke være nødvendig for forsøkspersoner som returnerer til klinikken for matet regime. Hvis CVN766 PK-parametrene i den fastende S3-kohorten viser dårlig absorpsjon med usikre resultater, vil den matede kohorten bli utsatt til et høyere dosenivå.

Emner for alle kohorter vil bli tatt opp i studieenheten 1 dag før dosering og forbli i enheten for sikkerhets- og PK-vurderinger. På dag 1 vil forsøkspersonene gjennomgå sikkerhetsovervåking og PK-prøvetaking fra blodplasma gjennom 72 timer etter dose og, kun for kohort S3 (fastende), fra CSF via lumbalpunksjon 3 timer etter dose. Den totale fengselsperioden vil være 4 netter, med mindre den utvides etter etterforskerens skjønn, for eksempel for overvåking og/eller håndtering av AE. Oppfølgingsvurderinger vil skje på ca. dag 8 og 14 og +21 og +28 for kohort S3.

Del 2: Flerdoseregime For flerdoseregimet vil omtrent 24 friske mannlige og kvinnelige forsøkspersoner i alderen 18 til 50 år bli registrert i 1 av de 3 flerdosekohortene (angitt som henholdsvis M1 til M3) i en stigende mote. Dosenivåene som er planlagt å bli studert i flerdoseregimet er henholdsvis 45, 125 og 250 mg CVN766 for flerdosekohorter M1 til M3. Hver flerdose-kohort vil bestå av 8 individer randomisert til CVN766 eller placebo, hvor 6 individer vil motta en daglig oral dose av CVN766, og 2 individer vil motta en matchende placebo i 7 dager. Dosering vil bli administrert i fastende tilstand; dette kan endres av SRG hvis eksponeringen viser seg å være høyere i matet tilstand. Den planlagte doseringsvarigheten for flerdosekohortene er 7 dager. Varigheten kan imidlertid økes til ≤14 dager etter SRGs skjønn dersom foreløpige farmakokinetiske data tyder på at steady-state ikke vil bli oppnådd innen 6 dager etter daglig dosering. For hver dose på dager med intensive PK-prøvetaking (første og siste dager med dosering, f.eks. dag 1 og 7), vil forsøkspersonene forbli fastende i 4 timer etter dosen. På andre doseringsdager (dager 2-6) vil forsøkspersonene forbli fastende i 1 time etter dosering. Inntak av vann er tillatt etter ønske, bortsett fra 1 time før og etter administrering av studiemedisin. I motsetning til enkeltdoseregimet er det ikke nødvendig med vaktpostdosering i kohorter i flerdoseregimet.

Initiering av flerdoseregimet vil bare skje etter en fullstendig blind gjennomgang av alle sikkerhet, tolerabilitet og kliniske laboratorieresultater for fastende legemiddeladministrering til enkeltdose Cohort S3 (minimum inkludert prøver samlet gjennom dag 4) og tilgjengelige PK-data. For hver flerdose-kohort etter den første, kan det faktiske valget av dosenivå endres av SRG etter tilgjengelige blindede sikkerhet, tolerabilitet, kliniske laboratorieresultater og PK-data i de foregående flerdose- og tilsvarende enkeltdose-kohorter ( dvs. flerdosekohort M2 vil ikke starte før datagjennomgangen for flerdosekohort M1 og enkeltdosekohort S4 er fullført). Hvert påfølgende dosenivå kan være høyere, lavere eller forbli det samme som det foregående.

Ytterligere flerdose-kohort(er) kan legges til hvis det anses nødvendig av SRG for fullt ut å karakterisere sikkerheten og toleransen til CVN766. Slike tilleggskohorter vil følge den samme hendelsesplanen som for tidligere flerdosekohorter. Ytterligere/alternative PK-tidspunkter kan implementeres hvis SRG bestemmer at dette er nødvendig for å fullt ut karakterisere PK-profilen til CVN766.

Forsøkspersoner for alle flerdose-kohorter vil bli innlagt i studieenheten 1 dag før dosering og forbli i enheten i løpet av doseringsperioden og i minst 48 timer etter siste dose for sikkerhets- og farmakokinetiske vurderinger før utskrivning. På behandlingsdag 1 og 7 vil forsøkspersonene gjennomgå sikkerhetsovervåking og PK-prøvetaking fra blodplasma gjennom 48 timer etter dose og, kun i kohort M1, fra urin til 24 timer etter dose. I kohorter M1 og M2, på behandlingsdag 7 (eller siste dag med dosering, hvis forlenget utover dag 7), vil forsøkspersonene i tillegg gjennomgå PK-prøver fra CSF via lumbalpunksjon 3 timer etter dosering. Hvis det er nødvendig for å løse spørsmål som oppstår fra tidligere kohorters data, kan forsøkspersoner i kohort M3 også, etter SRGs skjønn, gjennomgå PK-prøvetaking fra CSF via lumbalpunksjon, valg av dag (f.eks. dag 1 eller dag 7) og prøvetakingstidspunkt som skal være bestemt av SRG. Forsøkspersoner i MAD-kohorter kan bli bedt om å returnere til klinikken for en ekstra PK-prøve 3 dager etter siste dose (f.eks. dag 10) avhengig av nye PK-data, dvs. t½). Den totale fengselsperioden vil være 9 netter med mindre den forlenges med ytterligere doseringsdager eller behandling av AE. Oppfølgingsvurderinger vil skje ca. 7 og 14 dager etter siste dose.