Estudio de fase 1 SAD/MAD de CVN766 en voluntarios sanos

Diseño del estudio:

Este es un estudio de Fase 1, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dosis única y múltiple ascendente en sujetos sanos con muestreo farmacocinético simultáneo de plasma sanguíneo, orina y líquido cefalorraquídeo. El diseño general del estudio se describe a continuación:

Parte 1: Régimen de dosis única y cruce de alimentación en ayunas Para el régimen de dosis única, aproximadamente 40 sujetos masculinos o femeninos sanos se inscribirán en 1 de 5 cohortes de dosis única (designadas como S1 a S5, respectivamente) en forma ascendente . Cada cohorte constará de 8 sujetos aleatorizados a CVN766 o placebo, de los cuales 6 sujetos recibirán una dosis oral única de suspensión de CVN766 y 2 sujetos recibirán una suspensión de placebo correspondiente en ayunas durante la noche. Los sujetos permanecerán en ayunas durante 4 horas después de la dosis. Se permite el consumo de agua según se desee, excepto 1 hora antes y después de la administración del fármaco del estudio. La dosificación centinela (1 sujeto para recibir CVN766 y 1 sujeto para recibir placebo) se utilizará en cada cohorte para garantizar una evaluación adecuada de seguridad y tolerabilidad antes de administrar CVN766 o placebo al resto de los sujetos dentro de la cohorte. Después de una revisión ciega por parte del Grupo de revisión de seguridad (SRG) de los datos de seguridad y tolerabilidad posteriores a la dosis de 24 horas del grupo centinela, se puede dosificar a los 6 sujetos restantes de cada cohorte siempre que el perfil de eventos adversos (AE) en el primer 2 materias se considera aceptable. Para acomodar la punción lumbar en la cohorte en ayunas S3, después del grupo centinela, la dosificación de los 6 sujetos restantes se puede escalonar cada dos días. Los niveles de dosis previstos serán de 5, 15, 45, 125 y 250 mg de CVN766. El SRG revisará todos los resultados ciegos disponibles de seguridad, tolerabilidad, laboratorio clínico (incluidas como mínimo las muestras recolectadas de los sujetos durante las 72 horas posteriores a la dosis) y los datos farmacocinéticos (PK) después de cada cohorte y antes del aumento de dosis posterior. Cada nivel de dosis siguiente puede ser mayor, menor o permanecer igual que la cohorte anterior, según la recomendación del SRG.

Se pueden agregar cohortes adicionales si el SRG lo considera necesario para caracterizar completamente la seguridad y tolerabilidad de CVN766. Por ejemplo, si no se alcanza la dosis máxima tolerada (MTD) con la cohorte S5, se pueden considerar cohortes adicionales con niveles de dosis más altos. Tales cohortes adicionales seguirán el mismo programa de eventos que para las cohortes S1 a S5. Se pueden implementar puntos de tiempo de PK adicionales/alternativos si el SRG determina que esto es necesario para caracterizar completamente el perfil de PK de CVN766.

Para evaluar el efecto de los alimentos en la biodisponibilidad de CVN766 en la formulación de suspensión, la administración de una sola dosis se repetirá en una sola cohorte (S3) después de la ingestión de una comida estandarizada rica en grasas y calorías de acuerdo con la FDA Guidance for Industry (Food-effect estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia con alimentos, diciembre de 2002). Una vez que se haya evaluado la seguridad del nivel de dosis de la cohorte S3, los sujetos de la cohorte S3 volverán a la clínica (no antes de 14 días después de su dosis anterior, o al menos 4 vidas medias, hayan transcurrido según los datos farmacocinéticos preliminares, lo que sea). es más largo). Recibirán la misma dosis que antes, administrada después de ingerir un desayuno estandarizado. Los sujetos terminarán todo el contenido de su desayuno en 25 minutos y recibirán un producto en investigación 30 minutos (± 5 minutos) después de comenzar la comida. No se requerirá la dosificación centinela para los sujetos que regresan a la clínica para el régimen de alimentación. Si los parámetros de FCN766 PK en la cohorte S3 en ayunas revelan una absorción deficiente con resultados no concluyentes, la cohorte alimentada se pospondrá hasta un nivel de dosis más alto.

Los sujetos de todas las cohortes serán admitidos en la unidad de estudio 1 día antes de la dosificación y permanecerán en la unidad para las evaluaciones de seguridad y farmacocinética. El día 1, los sujetos se someterán a un control de seguridad y a una toma de muestras farmacocinéticas del plasma sanguíneo hasta las 72 horas posteriores a la dosis y, solo para la cohorte S3 (en ayunas), del LCR a través de una punción lumbar a las 3 horas posteriores a la dosis. El período de confinamiento total será de 4 noches, a menos que se extienda a discreción del Investigador, por ejemplo, para el control y/o manejo de AE. Las evaluaciones de seguimiento se realizarán aproximadamente en los días 8 y 14 y +21 y +28 para la cohorte S3.

Parte 2: Régimen de dosis múltiples Para el régimen de dosis múltiples, aproximadamente 24 sujetos masculinos y femeninos sanos de 18 a 50 años de edad se inscribirán en 1 de las 3 cohortes de dosis múltiples (designadas como M1 a M3, respectivamente) en un moda ascendente. Los niveles de dosis planificados para ser estudiados en el régimen de dosis múltiples son 45, 125 y 250 mg de CVN766 para las cohortes de dosis múltiples M1 a M3, respectivamente. Cada cohorte de dosis múltiples constará de 8 sujetos aleatorizados a CVN766 o placebo, de los cuales 6 sujetos recibirán una dosis oral diaria de CVN766 y 2 sujetos recibirán un placebo correspondiente durante 7 días. La dosificación se administrará en ayunas; esto puede ser cambiado por el SRG si se encuentra que la exposición es mayor en el estado alimentado. La duración planificada de la dosificación para las cohortes de dosis múltiples es de 7 días. Sin embargo, la duración puede aumentarse a ≤14 días a discreción del SRG si los datos farmacocinéticos preliminares sugieren que no se alcanzará el estado estacionario dentro de los 6 días posteriores a la dosificación diaria. Para cada dosis en días de muestreo farmacocinético intensivo (primer y último día de dosificación, p. ej., días 1 y 7), los sujetos permanecerán en ayunas durante 4 horas después de la dosis. En otros días de dosificación (Días 2-6), los sujetos permanecerán en ayunas durante 1 hora después de la dosis. Se permite el consumo de agua según se desee, excepto 1 hora antes y después de la administración del fármaco del estudio. A diferencia del régimen de dosis única, en el régimen de dosis múltiples no se requiere la dosificación centinela dentro de las cohortes.

El inicio del régimen de dosis múltiples solo ocurrirá después de una revisión ciega completa de todos los resultados de laboratorio clínico, tolerabilidad y seguridad para la administración del fármaco en ayunas a la Cohorte S3 de dosis única (incluyendo como mínimo las muestras recolectadas hasta el día 4) y los datos farmacocinéticos disponibles. Para cada cohorte de dosis múltiples después de la primera, el SRG puede modificar la elección real del nivel de dosis después de los datos ciegos disponibles de seguridad, tolerabilidad, resultados de laboratorio clínico y farmacocinética en las cohortes anteriores de dosis múltiple y dosis única correspondientes ( es decir, la cohorte M2 de dosis múltiples no se iniciará hasta que se complete la revisión de datos para la cohorte M1 de dosis múltiples y la cohorte S4 de dosis única). Cada nivel de dosis subsiguiente puede ser mayor, menor o permanecer igual que el anterior.

Se pueden agregar cohortes de dosis múltiples adicionales si el SRG lo considera necesario para caracterizar completamente la seguridad y tolerabilidad de CVN766. Estas cohortes adicionales seguirán el mismo programa de eventos que las cohortes anteriores de dosis múltiples. Se pueden implementar puntos de tiempo de PK adicionales/alternativos si el SRG determina que esto es necesario para caracterizar completamente el perfil de PK de CVN766.

Los sujetos de todas las cohortes de dosis múltiples serán admitidos en la unidad de estudio 1 día antes de la dosificación y permanecerán en la unidad durante el período de dosificación y durante al menos 48 horas después de la última dosis para evaluaciones de seguridad y farmacocinética antes del alta. En los Días de tratamiento 1 y 7, los sujetos se someterán a un control de seguridad y a un muestreo farmacocinético del plasma sanguíneo durante las 48 horas posteriores a la dosis y, solo en la cohorte M1, desde la orina hasta las 24 horas posteriores a la dosis. En las cohortes M1 y M2, en el Día 7 de tratamiento (o el último día de dosificación, si se extiende más allá del Día 7), los sujetos también se someterán a una muestra de FC del LCR a través de una punción lumbar 3 horas después de la dosis. Si es necesario para resolver las preguntas que surjan de los datos de cohortes anteriores, los sujetos de la cohorte M3 también pueden, a discreción del SRG, someterse a una muestra de FC del LCR a través de una punción lumbar, la elección del día (p. ej., Día 1 o Día 7) y el tiempo de muestreo serán decidido por SRG. Se puede solicitar a los sujetos de las cohortes MAD que regresen a la clínica para obtener una muestra farmacocinética adicional 3 días después de la última dosis (p. ej., el día 10), según los datos farmacocinéticos emergentes, es decir, t½). El período total de confinamiento será de 9 noches a menos que se extienda por días de dosificación adicionales o manejo de EA. Las evaluaciones de seguimiento se realizarán aproximadamente 7 y 14 días después de la dosis final.