Фаза 1 исследования SAD/MAD CVN766 у здоровых добровольцев

Дизайн исследования:

Это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 1 у здоровых добровольцев с одновременным отбором ФК из плазмы крови, мочи и спинномозговой жидкости. Общий дизайн исследования представлен ниже:

Часть 1: схема однократного приема и переход натощак. Для режима однократной дозы приблизительно 40 здоровых субъектов мужского или женского пола будут включены в 1 из 5 когорт, получающих однократную дозу (обозначенных как S1–S5 соответственно) по возрастанию. . Каждая группа будет состоять из 8 субъектов, рандомизированных в группу CVN766 или плацебо, при этом 6 субъектов получат однократную пероральную дозу суспензии CVN766, а 2 субъекта получат соответствующую суспензию плацебо в условиях голодания в течение ночи. Субъекты будут голодать в течение 4 часов после введения дозы. Потребление воды разрешено по желанию, за исключением 1 часа до и после введения исследуемого лекарственного средства. Контрольное дозирование (1 субъект, получающий CVN766, и 1 субъект, получающий плацебо) будет использоваться в каждой когорте для обеспечения адекватной оценки безопасности и переносимости перед введением CVN766 или плацебо остальным субъектам в когорте. После слепого обзора Группой обзора безопасности (SRG) 24-часовых данных по безопасности и переносимости после введения дозы из контрольной группы оставшиеся 6 субъектов каждой когорты могут получить дозу при условии, что профиль нежелательных явлений (НЯ) в первом 2 предмета считается приемлемым. Чтобы приспособить люмбальную пункцию в когорте S3 натощак, после контрольной группы дозирование оставшихся 6 субъектов может быть сдвинуто каждые два дня. Планируемые уровни доз будут составлять 5, 15, 45, 125 и 250 мг CVN766. SRG рассмотрит все доступные слепые данные по безопасности, переносимости, клинические лабораторные результаты (минимум включая образцы, взятые у субъектов в течение 72 часов после введения дозы) и фармакокинетические (ФК) данные после каждой когорты и до последующего повышения дозы. Каждый последующий уровень дозы может быть выше, ниже или оставаться таким же, как в предыдущей когорте, в зависимости от рекомендации SRG.

Дополнительные когорты могут быть добавлены, если SRG сочтет это необходимым для полной характеристики безопасности и переносимости CVN766. Например, если максимально переносимая доза (МПД) не достигается в когорте S5, можно рассмотреть дополнительные когорты с более высокими уровнями доз. Такие дополнительные когорты будут следовать тому же графику событий, что и когорты с S1 по S5. Дополнительные/альтернативные временные точки ФК могут быть реализованы, если SRG решит, что это необходимо для полной характеристики профиля ФК CVN766.

Чтобы оценить влияние пищи на биодоступность CVN766 в составе суспензии, однократное введение дозы будет повторяться в одной группе (S3) после приема стандартизированной высококалорийной и жирной пищи в соответствии с Руководством FDA для промышленности (Food-effect исследования биодоступности и биоэквивалентности при приеме пищи, декабрь 2002 г.). После того, как безопасность уровня дозы когорты S3 будет оценена, субъекты когорты S3 вернутся в клинику (не ранее, чем через 14 дней после их предыдущей дозы или по истечении не менее 4 периодов полувыведения на основе предварительных данных фармакокинетики, в зависимости от того, что длиннее). Они получат ту же дозу, что и раньше, после стандартного завтрака. Субъекты съедают весь свой завтрак в течение 25 минут и получают исследуемый продукт через 30 минут (± 5 минут) после начала приема пищи. Дозорное дозирование не требуется для субъектов, возвращающихся в клинику для режима питания. Если фармакокинетические параметры CVN766 в когорте S3 натощак выявляют плохое всасывание с неубедительными результатами, когорта сытых будет отложена до более высокого уровня дозы.

Субъекты всех когорт будут допущены в исследовательский блок за 1 день до введения дозы и останутся в нем для оценки безопасности и фармакокинетики. В 1-й день субъекты будут подвергаться мониторингу безопасности и забору ФК из плазмы крови в течение 72 часов после введения дозы и, только для когорты S3 (натощак), из спинномозговой жидкости посредством люмбальной пункции через 3 часа после введения дозы. Общий период изоляции будет составлять 4 ночи, если он не будет продлен по усмотрению исследователя, например, для мониторинга и/или лечения НЯ. Последующие оценки будут проводиться примерно на 8-й и 14-й день, а также на +21 и +28 день для когорты S3.

Часть 2: Многодозовый режим. Для многодозового режима примерно 24 здоровых субъекта мужского и женского пола в возрасте от 18 до 50 лет будут включены в 1 из 3 групп, получающих многократные дозы (обозначенных как M1–M3 соответственно) в восходящая мода. Уровни доз, которые планируется изучить в режиме многократных доз, составляют 45, 125 и 250 мг CVN766 для групп с многократными дозами от M1 до M3 соответственно. Каждая группа, получающая несколько доз, будет состоять из 8 субъектов, рандомизированных в группу CVN766 или плацебо, при этом 6 субъектов будут получать ежедневную пероральную дозу CVN766, а 2 субъекта будут получать соответствующее плацебо в течение 7 дней. Дозирование будет осуществляться натощак; это может быть изменено SRG, если обнаружится, что воздействие выше в сытом состоянии. Запланированная продолжительность дозирования для групп, получающих многократные дозы, составляет 7 дней. Однако продолжительность может быть увеличена до ≤14 дней по усмотрению SRG, если предварительные данные фармакокинетики предполагают, что равновесное состояние не будет достигнуто в течение 6 дней ежедневного приема. Для каждой дозы в дни интенсивного отбора проб ФК (первый и последний дни дозирования, например, дни 1 и 7) субъекты будут оставаться голодными в течение 4 часов после введения дозы. В другие дни дозирования (дни 2-6) субъекты остаются голодными в течение 1 часа после введения дозы. Потребление воды разрешено по желанию, за исключением 1 часа до и после введения исследуемого лекарственного средства. В отличие от однодозового режима, контрольное дозирование в когортах не требуется при многодозовом режиме.

Начало многодозового режима будет происходить только после полного слепого обзора всех результатов безопасности, переносимости и клинических лабораторных данных для введения препарата натощак в когорте S3 с однократной дозой (минимально включая образцы, собранные в течение 4-го дня) и доступных фармакокинетических данных. Для каждой когорты, получавшей многократные дозы после первой, фактический выбор уровня дозы может быть изменен SRG после получения слепых данных по безопасности, переносимости, клинических лабораторных результатов и фармакокинетических данных в предшествующих когортах, получавших многократные дозы, и соответствующих когортах, получавших однократную дозу ( т. е. когорта многократных доз M2 не будет начата до тех пор, пока не будет завершен обзор данных для когорты многократных доз M1 и когорты однократных доз S4). Каждый последующий уровень дозы может быть выше, ниже или оставаться таким же, как предыдущий.

Дополнительные группы с несколькими дозами могут быть добавлены, если SRG сочтет это необходимым для полной характеристики безопасности и переносимости CVN766. Такие дополнительные когорты будут следовать тому же графику событий, что и предыдущие когорты с многократными дозами. Дополнительные/альтернативные временные точки ФК могут быть реализованы, если SRG решит, что это необходимо для полной характеристики профиля ФК CVN766.

Субъекты всех когорт, получавших многократные дозы, будут допущены в исследовательское отделение за 1 день до введения дозы и останутся в отделении в течение периода дозирования и не менее 48 часов после последней дозы для оценки безопасности и фармакокинетики перед выпиской. В 1-й и 7-й дни лечения субъекты будут подвергаться мониторингу безопасности и забору ФК из плазмы крови в течение 48 часов после введения дозы и, только в когорте М1, из мочи в течение 24 часов после введения дозы. В когортах M1 и M2 на 7-й день лечения (или в последний день дозирования, если он продлен после 7-го дня) субъекты дополнительно подвергают забору фармакокинетики из спинномозговой жидкости посредством люмбальной пункции через 3 часа после введения дозы. При необходимости для решения вопросов, возникающих на основании данных предыдущих когорт, субъекты из когорты M3 также могут, по усмотрению SRG, пройти забор проб фармакокинетики из спинномозговой жидкости с помощью люмбальной пункции, выбор дня (например, день 1 или день 7) и время отбора проб должны быть решает СРГ. Субъектов в когортах MAD можно попросить вернуться в клинику для получения дополнительного образца фармакокинетики через 3 дня после последней дозы (например, на 10-й день) в зависимости от появляющихся данных о фармакокинетике, т. е. t½). Общий период изоляции будет составлять 9 ночей, если он не будет продлен для дополнительных дней дозирования или лечения НЯ. Последующие оценки будут проводиться примерно через 7 и 14 дней после последней дозы.