Fáze 1 studie SAD/MAD CVN766 u zdravých dobrovolníků

Studovat design:

Toto je fáze 1, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, jednorázová a vícedávková vzestupná studie u zdravých subjektů se současným odběrem PK z krevní plazmy, moči a mozkomíšního moku. Celkový design studie je popsán níže:

Část 1: Režim jedné dávky a přechod na lačno Pro režim s jednou dávkou bude přibližně 40 zdravých subjektů mužského nebo ženského pohlaví zařazeno do 1 z 5 kohort s jednou dávkou (označených jako S1 až S5, v tomto pořadí) vzestupným způsobem. . Každá kohorta se bude skládat z 8 subjektů randomizovaných do CVN766 nebo placeba, přičemž 6 subjektů dostane jednu orální dávku suspenze CVN766 a 2 subjekty dostanou odpovídající placebo suspenzi za podmínek nalačno přes noc. Subjekty zůstanou nalačno 4 hodiny po dávce. Konzumace vody je povolena podle potřeby s výjimkou 1 hodiny před a po podání studovaného léku. Dávkování sentinelu (1 subjekt dostane CVN766 a 1 subjekt dostane placebo) bude použito v každé kohortě, aby se zajistilo adekvátní hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti před podáním CVN766 nebo placeba zbývajícím subjektům v kohortě. Po zaslepeném přezkoumání 24hodinových údajů o bezpečnosti a snášenlivosti ze skupiny sentinelové skupinou Safety Review Group (SRG) po podání dávky může být zbývajícím 6 subjektům z každé kohorty podána dávka za předpokladu, že profil nežádoucích účinků (AE) v prvním 2 předměty jsou považovány za přijatelné. Aby bylo možné přizpůsobit lumbální punkci v kohortě S3 nalačno, po sentinelové skupině může být dávkování zbývajících 6 subjektů každé dva dny rozloženo. Plánované úrovně dávek budou 5, 15, 45, 125 a 250 mg CVN766. SRG posoudí všechny dostupné zaslepené údaje o bezpečnosti, snášenlivosti, klinické laboratorní výsledky (minimálně včetně vzorků odebraných od subjektů během 72 hodin po dávce) a farmakokinetická (PK) data po každé kohortě a před následným zvýšením dávky. Každá následující úroveň dávky může být vyšší, nižší nebo může zůstat stejná jako u předchozí kohorty, v závislosti na doporučení SRG.

Další kohorty mohou být přidány, pokud to SRG považuje za nutné k plné charakterizaci bezpečnosti a snášenlivosti CVN766. Pokud se například u kohorty S5 nedosáhne maximální tolerované dávky (MTD), lze zvážit další kohorty s vyššími úrovněmi dávky. Tyto další kohorty se budou řídit stejným rozvrhem událostí jako pro kohorty S1 až S5. Dodatečné/alternativní PK časové body mohou být implementovány, pokud SRG určí, že je to nezbytné pro úplnou charakterizaci PK profilu CVN766.

K posouzení vlivu potravy na biologickou dostupnost CVN766 v suspenzní formulaci bude podání jedné dávky opakováno v jedné kohortě (S3) po požití standardizovaného vysoce tučného, ​​vysoce kalorického jídla podle pokynů FDA pro průmysl (Food-effect studie biologické dostupnosti a bioekvivalence po jídle, prosinec 2002). Jakmile byla vyhodnocena bezpečnost úrovně dávky v kohortě S3, subjekty z kohorty S3 se vrátí na kliniku (ne dříve než 14 dní po uplynutí jejich předchozí dávky nebo alespoň 4 poločasů rozpadu na základě předběžných farmakokinetických údajů, podle toho, která je delší). Dostanou stejnou dávku jako dříve, podanou po požití standardizované snídaně. Subjekty dokončí celý obsah své snídaně do 25 minut a dostanou zkoumaný produkt 30 minut (± 5 minut) po začátku jídla. Dávkování sentinelu nebude vyžadováno u subjektů vracejících se na kliniku v režimu s jídlem. Pokud PK parametry CVN766 v kohortě S3 nalačno odhalí špatnou absorpci s neprůkaznými výsledky, nasycená kohorta bude odložena až do vyšší úrovně dávky.

Subjekty pro všechny kohorty budou přijaty do studijní jednotky 1 den před podáním dávky a zůstanou v jednotce pro hodnocení bezpečnosti a PK. V den 1 budou subjekty podrobeny monitorování bezpečnosti a odběru vzorků PK z krevní plazmy během 72 hodin po dávce a pouze pro kohortu S3 (na lačno) z CSF prostřednictvím lumbální punkce 3 hodiny po dávce. Celková doba zadržení bude 4 noci, pokud nebude prodloužena podle uvážení zkoušejícího, např. kvůli monitorování a/nebo léčbě AE. Následná hodnocení proběhnou přibližně ve dnech 8 a 14 a +21 a +28 pro kohortu S3.

Část 2: Režim více dávek Pro režim více dávek bude přibližně 24 zdravých mužů a žen ve věku 18 až 50 let zařazeno do 1 ze 3 kohort s více dávkami (označených jako M1 až M3, v tomto pořadí) v vzestupná móda. Plánované úrovně dávek ke studiu v režimu s více dávkami jsou 45, 125 a 250 mg CVN766 pro kohorty s více dávkami M1 až M3, v daném pořadí. Každá skupina s více dávkami se bude skládat z 8 subjektů randomizovaných do CVN766 nebo placeba, přičemž 6 subjektů bude dostávat denní perorální dávku CVN766 a 2 subjekty budou dostávat odpovídající placebo po dobu 7 dnů. Dávkování bude podáváno nalačno; toto může SRG změnit, pokud se zjistí, že expozice je vyšší ve stavu nasycení. Plánované trvání dávkování pro kohorty s více dávkami je 7 dní. Doba trvání však může být prodloužena na ≤ 14 dnů podle uvážení SRG, pokud předběžné farmakokinetické údaje naznačují, že rovnovážného stavu nebude dosaženo do 6 dnů od denního podávání. Pro každou dávku ve dnech intenzivního PK odběru vzorků (první a poslední dny dávkování, např. dny 1 a 7) zůstanou subjekty nalačno 4 hodiny po dávce. V dalších dnech podávání (dny 2-6) budou subjekty lačnět 1 hodinu po dávce. Konzumace vody je povolena podle potřeby s výjimkou 1 hodiny před a po podání studovaného léku. Na rozdíl od režimu s jednou dávkou není v režimu s více dávkami vyžadováno podávání sentinelu v rámci kohort.

K zahájení režimu s více dávkami dojde pouze po úplném zaslepeném přezkoumání všech výsledků bezpečnosti, snášenlivosti a klinických laboratorních výsledků pro podávání léku nalačno do jednorázové dávky kohorty S3 (minimálně včetně vzorků odebraných do 4. dne) a dostupných farmakokinetických údajů. Pro každou kohortu s opakovanými dávkami po první může být skutečná volba úrovně dávky upravena SRG po dostupných zaslepených údajích o bezpečnosti, snášenlivosti, klinických laboratorních výsledcích a farmakokinetických údajích v předchozích kohortách s opakovanými dávkami a odpovídajících jednodávkových kohortách ( tj. vícedávková kohorta M2 nebude zahájena, dokud nebude dokončeno přezkoumání dat pro vícedávkovou kohortu M1 a jednodávkovou kohortu S4). Každá následující úroveň dávky může být vyšší, nižší nebo může zůstat stejná jako předchozí.

Pokud to SRG považuje za nutné k plné charakterizaci bezpečnosti a snášenlivosti CVN766, mohou být přidány další kohorty s více dávkami. Tyto další kohorty se budou řídit stejným rozvrhem událostí jako předchozí kohorty s více dávkami. Dodatečné/alternativní PK časové body mohou být implementovány, pokud SRG určí, že je to nezbytné pro úplnou charakterizaci PK profilu CVN766.

Subjekty pro všechny kohorty s více dávkami budou přijaty do studijní jednotky 1 den před podáním dávky a zůstanou v jednotce po dobu trvání dávkovacího období a alespoň 48 hodin po poslední dávce pro hodnocení bezpečnosti a PK před propuštěním. Ve dnech léčby 1 a 7 budou subjekty podrobeny monitorování bezpečnosti a vzorkování PK z krevní plazmy během 48 hodin po dávce a pouze v kohortě M1 z moči do 24 hodin po dávce. V kohortách M1 a M2 7. den léčby (nebo poslední den dávkování, pokud je prodloužen po 7. den), subjekty navíc podstoupí odběr PK z CSF pomocí lumbální punkce 3 hodiny po dávce. Je-li potřeba vyřešit otázky vyplývající z údajů předchozích kohort, mohou subjekty v kohortě M3 také podle uvážení SRG podstoupit odběr PK z CSF pomocí lumbální punkce, přičemž si mohou vybrat den (např. den 1 nebo den 7) a čas odběru vzorků. rozhodl SRG. Subjekty v kohortách MAD mohou být požádány, aby se vrátily na kliniku pro další vzorek PK 3 dny po poslední dávce (např. 10. den) v závislosti na nových PK údajích, tj. t½). Celková doba zadržení bude 9 nocí, pokud nebude prodloužena o další dny podávání nebo zvládání AE. Následné hodnocení bude probíhat přibližně 7 a 14 dní po poslední dávce.