Phase-1-SAD/MAD-Studie mit CVN766 bei gesunden Freiwilligen

Studiendesign:

Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-1-Studie mit aufsteigender Einzel- und Mehrfachdosis an gesunden Probanden mit gleichzeitiger PK-Probenentnahme aus Blutplasma, Urin und Zerebrospinalflüssigkeit. Das gesamte Studiendesign ist im Folgenden skizziert:

Teil 1: Einzeldosis-Schema und nüchtern ernährter Crossover Für das Einzeldosis-Schema werden ungefähr 40 gesunde männliche oder weibliche Probanden in 1 von 5 Einzeldosis-Kohorten (jeweils als S1 bis S5 bezeichnet) in aufsteigender Weise aufgenommen . Jede Kohorte besteht aus 8 Probanden, die randomisiert CVN766 oder Placebo erhalten, wobei 6 Probanden eine orale Einzeldosis der CVN766-Suspension erhalten und 2 Probanden eine entsprechende Placebo-Suspension unter nüchternen Bedingungen über Nacht erhalten. Die Probanden bleiben 4 Stunden nach der Dosis nüchtern. Der Konsum von Wasser ist nach Wunsch erlaubt, außer 1 Stunde vor und nach der Verabreichung des Studienmedikaments. Die Sentinel-Dosierung (1 Proband erhält CVN766 und 1 Proband erhält Placebo) wird in jeder Kohorte verwendet, um eine angemessene Sicherheits- und Verträglichkeitsbewertung sicherzustellen, bevor CVN766 oder Placebo an die übrigen Probanden innerhalb der Kohorte verabreicht wird. Nach einer verblindeten Überprüfung der Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten der Sentinel-Gruppe über 24 Stunden nach Verabreichung durch die Safety Review Group (SRG) können die verbleibenden 6 Probanden jeder Kohorte dosiert werden, vorausgesetzt, dass das Profil der unerwünschten Ereignisse (AE) im ersten liegt 2 Fächer gelten als akzeptabel. Um die Lumbalpunktion in der nüchternen S3-Kohorte nach der Sentinel-Gruppe unterzubringen, kann die Dosierung bei den verbleibenden 6 Probanden alle zwei Tage gestaffelt werden. Die geplanten Dosierungen betragen 5, 15, 45, 125 und 250 mg CVN766. Die SRG wird alle verfügbaren verblindeten Sicherheits-, Verträglichkeits-, klinischen Laborergebnisse (mindestens einschließlich Proben, die von Probanden bis 72 Stunden nach der Dosis entnommen wurden) und pharmakokinetischen (PK) Daten nach jeder Kohorte und vor der anschließenden Dosiseskalation überprüfen. Jede folgende Dosisstufe kann je nach Empfehlung der SRG höher, niedriger oder gleich bleiben wie die vorangegangene Kohorte.

Zusätzliche Kohorte(n) können hinzugefügt werden, wenn die SRG dies für notwendig erachtet, um die Sicherheit und Verträglichkeit von CVN766 vollständig zu charakterisieren. Wenn beispielsweise die maximal tolerierte Dosis (MTD) mit Kohorte S5 nicht erreicht wird, können zusätzliche Kohorten mit höheren Dosierungen in Betracht gezogen werden. Diese zusätzlichen Kohorten folgen demselben Veranstaltungsplan wie die Kohorten S1 bis S5. Zusätzliche/alternative PK-Zeitpunkte können implementiert werden, wenn die SRG feststellt, dass dies notwendig ist, um das PK-Profil von CVN766 vollständig zu charakterisieren.

Um die Wirkung von Nahrungsmitteln auf die Bioverfügbarkeit von CVN766 in Suspensionsformulierung zu bewerten, wird die Einzeldosis-Verabreichung in einer einzelnen Kohorte (S3) nach Einnahme einer standardisierten fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit gemäß FDA Guidance for Industry (Food-Effect Bioverfügbarkeit und gefütterte Bioäquivalenzstudien, Dez. 2002). Sobald die Sicherheit der Dosisstufe der S3-Kohorte bewertet wurde, kehren die Probanden der S3-Kohorte in die Klinik zurück (frühestens 14 Tage nach Ablauf ihrer vorherigen Dosis oder mindestens 4 Halbwertszeiten, basierend auf vorläufigen PK-Daten, je nachdem, was). ist länger). Sie erhalten die gleiche Dosis wie zuvor, verabreicht nach der Einnahme eines standardisierten Frühstücks. Die Probanden beenden den gesamten Inhalt ihres Frühstücks innerhalb von 25 Minuten und erhalten 30 Minuten (± 5 Minuten) nach Beginn der Mahlzeit ein Prüfprodukt. Eine Sentinel-Dosierung ist nicht erforderlich für Patienten, die für das nüchterne Regime in die Klinik zurückkehren. Wenn die CVN766-PK-Parameter in der nüchternen S3-Kohorte eine schlechte Resorption mit nicht schlüssigen Ergebnissen zeigen, wird die ernährte Kohorte bis zu einer höheren Dosis zurückgestellt.

Die Probanden aller Kohorten werden 1 Tag vor der Verabreichung in die Studieneinheit aufgenommen und bleiben für Sicherheits- und PK-Bewertungen in der Einheit. An Tag 1 werden die Probanden einer Sicherheitsüberwachung und PK-Probenahme aus dem Blutplasma bis 72 Stunden nach der Dosis und, nur für Kohorte S3 (nüchtern), aus dem Liquor über eine Lumbalpunktion 3 Stunden nach der Dosis unterzogen. Die Gesamthaftzeit beträgt 4 Nächte, sofern sie nicht nach Ermessen des Ermittlers verlängert wird, z. B. zur Überwachung und/oder Behandlung von UE. Follow-up-Bewertungen werden ungefähr an den Tagen 8 und 14 sowie +21 und +28 für Kohorte S3 stattfinden.

Teil 2: Mehrfachdosis-Schema Für das Mehrfachdosis-Schema werden ungefähr 24 gesunde männliche und weibliche Probanden im Alter von 18 bis 50 Jahren in 1 der 3 Mehrfachdosis-Kohorten (jeweils als M1 bis M3 bezeichnet) in ein aufgenommen aufsteigende Mode. Die geplanten Dosisniveaus, die im Mehrfachdosis-Schema untersucht werden sollen, sind 45, 125 bzw. 250 mg CVN766 für die Mehrfachdosis-Kohorten M1 bis M3. Jede Mehrfachdosis-Kohorte besteht aus 8 Probanden, die randomisiert CVN766 oder Placebo erhalten, wobei 6 Probanden eine tägliche orale Dosis von CVN766 erhalten und 2 Probanden ein passendes Placebo für 7 Tage erhalten. Die Dosierung wird im nüchternen Zustand verabreicht; diese kann von der SRG geändert werden, wenn im satten Zustand eine höhere Exposition festgestellt wird. Die geplante Dosierungsdauer für die Mehrfachdosis-Kohorten beträgt 7 Tage. Die Dauer kann jedoch nach Ermessen der SRG auf ≤ 14 Tage verlängert werden, wenn vorläufige PK-Daten darauf hindeuten, dass der Steady State nicht innerhalb von 6 Tagen nach täglicher Einnahme erreicht wird. Für jede Dosis an intensiven PK-Probenahmetagen (erster und letzter Tag der Dosierung, z. B. Tag 1 und 7) bleiben die Probanden 4 Stunden nach der Dosis nüchtern. An anderen Dosierungstagen (Tage 2–6) bleiben die Probanden für 1 Stunde nach der Dosierung nüchtern. Der Konsum von Wasser ist nach Wunsch erlaubt, außer 1 Stunde vor und nach der Verabreichung des Studienmedikaments. Im Gegensatz zum Einzeldosis-Schema ist beim Mehrfachdosis-Schema keine Sentinel-Dosierung innerhalb der Kohorten erforderlich.

Der Beginn des Mehrfachdosis-Schemas erfolgt erst nach einer vollständigen verblindeten Überprüfung aller Sicherheits-, Verträglichkeits- und klinischen Laborergebnisse für die nüchterne Arzneimittelverabreichung an die Einzeldosis-Kohorte S3 (mindestens einschließlich Proben, die bis Tag 4 gesammelt wurden) und verfügbaren PK-Daten. Für jede Kohorte mit Mehrfachdosis nach der ersten kann die tatsächliche Wahl der Dosisstufe von der SRG nach den verfügbaren verblindeten Daten zur Sicherheit, Verträglichkeit, klinischen Laborergebnissen und PK-Daten in den vorangegangenen Kohorten mit Mehrfachdosis und entsprechenden Einzeldosis-Kohorten modifiziert werden ( d. h. die Mehrfachdosis-Kohorte M2 wird nicht beginnen, bis die Datenüberprüfung für die Mehrfachdosis-Kohorte M1 und die Einzeldosis-Kohorte S4 abgeschlossen ist). Jede nachfolgende Dosisstufe kann höher, niedriger oder gleich bleiben wie die vorhergehende.

Zusätzliche Mehrfachdosis-Kohorte(n) können hinzugefügt werden, wenn die SRG dies für notwendig erachtet, um die Sicherheit und Verträglichkeit von CVN766 vollständig zu charakterisieren. Solche zusätzlichen Kohorten folgen dem gleichen Zeitplan von Ereignissen wie für frühere Kohorten mit Mehrfachdosis. Zusätzliche/alternative PK-Zeitpunkte können implementiert werden, wenn die SRG feststellt, dass dies notwendig ist, um das PK-Profil von CVN766 vollständig zu charakterisieren.

Die Probanden aller Mehrfachdosis-Kohorten werden 1 Tag vor der Dosierung in die Studieneinheit aufgenommen und bleiben für die Dauer der Dosierungsperiode und mindestens 48 Stunden nach der letzten Dosis für Sicherheits- und PK-Bewertungen vor der Entlassung in der Einheit. An den Behandlungstagen 1 und 7 werden die Probanden bis 48 Stunden nach der Verabreichung einer Sicherheitsüberwachung und einer PK-Probenahme aus dem Blutplasma und, nur in Kohorte M1, aus dem Urin bis 24 Stunden nach der Verabreichung unterzogen. In den Kohorten M1 und M2 werden die Probanden am Behandlungstag 7 (oder am letzten Tag der Verabreichung, falls über Tag 7 hinaus verlängert) zusätzlich 3 Stunden nach der Verabreichung einer PK-Probenahme aus dem Liquor durch Lumbalpunktion unterzogen. Falls es zur Klärung von Fragen erforderlich ist, die sich aus den Daten früherer Kohorten ergeben, können sich Probanden in Kohorte M3 nach Ermessen der SRG auch einer PK-Probenahme aus dem Liquor durch Lumbalpunktion unterziehen, wobei der Tag (z. B. Tag 1 oder Tag 7) und die Probenahmezeit gewählt werden sollen von der SRG entschieden. Patienten in MAD-Kohorten können gebeten werden, 3 Tage nach der letzten Dosis (z. B. Tag 10) je nach neuen PK-Daten, d. h. t½), für eine zusätzliche PK-Probe in die Klinik zurückzukehren. Die Gesamthaftzeit beträgt 9 Nächte, sofern sie nicht für zusätzliche Verabreichungstage oder das Management von UE verlängert wird. Nachuntersuchungen erfolgen etwa 7 und 14 Tage nach der letzten Dosis.