Fas 1 SAD/MAD-studie av CVN766 i friska frivilliga

Studera design:

Detta är en fas 1, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, stigande enkel- och flerdosstudie på friska försökspersoner med samtidig farmakokinetisk provtagning från blodplasma, urin och cerebrospinalvätska. Den övergripande studiedesignen beskrivs nedan:

Del 1: Endosregimen och fastmatad korsning För endosregimen kommer cirka 40 friska manliga eller kvinnliga försökspersoner att registreras i 1 av 5 enkeldoskohorter (betecknade som S1 till S5 respektive) på ett stigande sätt . Varje kohort kommer att bestå av 8 försökspersoner randomiserade till CVN766 eller placebo, varvid 6 försökspersoner kommer att få en enda oral dos av CVN766-suspension, och 2 försökspersoner kommer att få en matchande placebosuspension under nattens fasta. Försökspersoner kommer att vara fasta i 4 timmar efter dosering. Förbrukning av vatten tillåts enligt önskemål förutom 1 timme före och efter administrering av studieläkemedlet. Sentineldosering (1 patient som får CVN766 och 1 patient som får placebo) kommer att användas i varje kohort för att säkerställa adekvat utvärdering av säkerhet och tolerabilitet innan CVN766 eller placebo ges till resten av patienterna i kohorten. Efter blind granskning av Safety Review Group (SRG) av 24-timmars, post-dos säkerhets- och tolerabilitetsdata från sentinelgruppen, kan de återstående 6 försökspersonerna i varje kohort doseras förutsatt att biverkningsprofilen (AE) i den första 2 ämnen anses vara godtagbara. För att tillgodose lumbalpunktionen i den fastade S3-kohorten, efter vaktpostgruppen, kan de återstående 6 försökspersonerna doseras varannan dag. De planerade dosnivåerna kommer att vara 5, 15, 45, 125 och 250 mg CVN766. SRG kommer att granska alla tillgängliga blindade säkerhet, tolerabilitet, kliniska laboratorieresultat (minst inklusive prover som samlats in från försökspersoner 72 timmar efter dosering) och farmakokinetiska (PK) data efter varje kohort och före efterföljande dosökning. Varje efterföljande dosnivå kan vara högre, lägre eller förbli densamma som den föregående kohorten, beroende på rekommendation från SRG.

Ytterligare kohort(er) kan läggas till om SRG bedömer att det är nödvändigt för att fullt ut karakterisera säkerheten och tolerabiliteten för CVN766. Till exempel, om den maximala tolererade dosen (MTD) inte uppnås med kohort S5, kan ytterligare kohorter med högre dosnivåer övervägas. Sådana ytterligare kohorter kommer att följa samma schema av händelser som för kohorter S1 till S5. Ytterligare/alternativa PK-tidpunkter kan implementeras om SRG bedömer att detta är nödvändigt för att helt karakterisera PK-profilen för CVN766.

För att bedöma effekten av föda på CVN766 biotillgänglighet i suspensionsformulering, kommer administrering av engångsdoser att upprepas i en enstaka kohort (S3) efter intag av en standardiserad måltid med hög fetthalt och hög kalori enligt FDA:s vägledning för industrin (Food-effect biotillgänglighet och utfodrade bioekvivalensstudier, dec 2002). När säkerheten för S3-kohortdosnivån har utvärderats kommer S3-kohortpersonerna att återvända till kliniken (tidigare än 14 dagar efter att deras tidigare dos, eller minst 4 halveringstider, har löpt ut baserat på preliminära farmakokinetiska data, beroende på vilket som än är längre). De kommer att få samma dos som tidigare, administrerad efter att ha intagit en standardiserad frukost. Försökspersonerna kommer att avsluta hela innehållet i sin frukost inom 25 minuter och kommer att få en undersökningsprodukt 30 minuter (± 5 minuter) efter att de påbörjat måltiden. Sentineldosering kommer inte att krävas för försökspersoner som återvänder till kliniken för den utfodrade regimen. Om CVN766 PK-parametrarna i den fastande S3-kohorten visar dålig absorption med ofullständiga resultat, kommer den matade kohorten att skjutas upp till en högre dosnivå.

Försökspersoner för alla kohorter kommer att antas till studieenheten 1 dag före dosering och stanna kvar på enheten för säkerhets- och PK-bedömningar. På dag 1 kommer försökspersonerna att genomgå säkerhetsövervakning och PK-provtagning från blodplasma till och med 72 timmar efter dosering och, endast för kohort S3 (fastande), från CSF via lumbalpunktion 3 timmar efter dosering. Den totala förlossningsperioden kommer att vara 4 nätter, såvida den inte förlängs enligt utredarens gottfinnande, t.ex. för övervakning och/eller hantering av biverkningar. Uppföljningsbedömningar kommer att ske på cirka dag 8 och 14 samt +21 och +28 för kohort S3.

Del 2: Flerdosregimen För flerdosregimen kommer cirka 24 friska manliga och kvinnliga försökspersoner i åldern 18 till 50 år att inkluderas i 1 av de 3 flerdoskohorterna (betecknade som M1 till M3 respektive) i en stigande mode. De dosnivåer som planeras att studeras i multipeldosregimen är 45, 125 och 250 mg CVN766 för multipeldoskohorter M1 till M3, respektive. Varje flerdoskohort kommer att bestå av 8 försökspersoner randomiserade till CVN766 eller placebo, varvid 6 försökspersoner kommer att få en daglig oral dos av CVN766, och 2 försökspersoner kommer att få en matchande placebo i 7 dagar. Doseringen kommer att administreras i fastande tillstånd; detta kan ändras av SRG om exponeringen visar sig vara högre i matat tillstånd. Den planerade doseringstiden för flerdoskohorterna är 7 dagar. Durationen kan dock ökas till ≤14 dagar enligt SRG om preliminära farmakokinetiska data tyder på att steady-state inte kommer att uppnås inom 6 dagar efter daglig dosering. För varje dos under intensiva farmakokinetiska provtagningsdagar (första och sista dagen av dosering, t.ex. dag 1 och 7), kommer försökspersonerna att vara fasta i 4 timmar efter dosering. På andra doseringsdagar (dagar 2-6) kommer försökspersonerna att vara fasta i 1 timme efter dosering. Förbrukning av vatten tillåts enligt önskemål förutom 1 timme före och efter administrering av studieläkemedlet. Till skillnad från singeldosregimen krävs inte vaktpostdosering inom kohorter i multipeldosregimen.

Initiering av multipeldosregimen kommer endast att ske efter en fullständig blind granskning av alla säkerhets-, tolerabilitets- och kliniska laboratorieresultat för administrering av fastande läkemedel till endoskohort S3 (minst inklusive prover som samlats in till och med dag 4) och tillgängliga farmakokinetiska data. För varje flerdoskohort efter den första kan det faktiska valet av dosnivå ändras av SRG efter tillgänglig blindad säkerhet, tolerabilitet, kliniska laboratorieresultat och farmakokinetiska data i de föregående flerdos- och motsvarande endoskohorter ( d.v.s. flerdoskohort M2 kommer inte att initieras förrän datagranskningen för flerdoskohort M1 och enkeldoskohort S4 är klar). Varje efterföljande dosnivå kan vara högre, lägre eller förbli densamma som den föregående.

Ytterligare flerdoskohort(er) kan läggas till om SRG bedömer det nödvändigt för att fullständigt karakterisera säkerheten och tolerabiliteten för CVN766. Sådana ytterligare kohorter kommer att följa samma schema av händelser som för tidigare flerdoskohorter. Ytterligare/alternativa PK-tidpunkter kan implementeras om SRG bedömer att detta är nödvändigt för att helt karakterisera PK-profilen för CVN766.

Försökspersoner för alla flerdoskohorter kommer att tas in på studieenheten 1 dag före dosering och stanna kvar på enheten under hela doseringsperioden och i minst 48 timmar efter den sista dosen för säkerhets- och PK-bedömningar före utskrivning. På behandlingsdag 1 och 7 kommer försökspersonerna att genomgå säkerhetsövervakning och PK-provtagning från blodplasma 48 timmar efter dosering och, endast i kohort M1, från urin till 24 timmar efter dosering. I kohorter M1 och M2, på behandlingsdag 7 (eller sista dagen för dosering, om den förlängs efter dag 7), kommer försökspersonerna dessutom att genomgå PK-prov från CSF via lumbalpunktion 3 timmar efter dosering. Om det behövs för att lösa frågor som härrör från tidigare kohorters data, kan försökspersoner i kohort M3 också, efter SRG:s gottfinnande, genomgå PK-provtagning från CSF via lumbalpunktion, val av dag (t.ex. dag 1 eller dag 7) och provtagningstid beslutat av SRG. Försökspersoner i MAD-kohorter kan bli ombedda att återvända till kliniken för ett ytterligare PK-prov 3 dagar efter den sista dosen (t.ex. dag 10) beroende på nya PK-data, d.v.s. t½). Den totala förlossningsperioden kommer att vara 9 nätter om den inte förlängs med ytterligare doseringsdagar eller hantering av biverkningar. Uppföljningsbedömningar kommer att ske cirka 7 och 14 dagar efter den sista dosen.