건강한 지원자에서 CVN766의 1상 SAD/MAD 연구

연구 설계:

이것은 혈장, 소변 및 뇌척수액에서 PK 샘플링을 동시에 수행하는 건강한 피험자를 대상으로 한 1상, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 단일 및 다중 용량 상승 연구입니다. 전체 연구 설계는 다음과 같습니다.

파트 1: 단일 용량 요법 및 절식 교차 단일 용량 요법의 경우 약 40명의 건강한 남성 또는 여성 피험자가 5개의 단일 용량 코호트 중 하나(각각 S1에서 S5로 지정됨)에 오름차순으로 등록됩니다. . 각 코호트는 무작위로 CVN766 또는 위약에 배정된 8명의 피험자로 구성되며, 6명의 피험자는 CVN766 현탁액의 단일 경구 투여를 받게 되고 2명의 피험자는 하룻밤 금식 상태에서 일치하는 위약 현탁액을 받게 됩니다. 피험자는 투여 후 4시간 동안 금식 상태를 유지합니다. 물 섭취는 연구 약물 투여 전후 1시간을 제외하고 원하는 대로 허용됩니다. 코호트 내의 나머지 피험자에게 CVN766 또는 위약을 투여하기 전에 적절한 안전성 및 내약성 평가를 보장하기 위해 센티넬 투여(CVN766을 받는 1명의 피험자 및 위약을 받는 1명의 피험자)가 각 코호트에서 사용될 것입니다. 24시간 안전성 검토 그룹(SRG)의 맹검 검토 후 센티넬 그룹의 투여 후 안전성 및 내약성 데이터, 각 코호트의 나머지 6명의 피험자는 첫 번째 부작용(AE) 프로파일이 2과목은 허용되는 것으로 간주됩니다. S3 금식 코호트에서 요추 천자를 수용하기 위해, 센티넬 그룹 후에 나머지 6명의 피험자 투약은 2일마다 시차를 둘 수 있습니다. 계획된 용량 수준은 5, 15, 45, 125 및 250 mg CVN766입니다. SRG는 사용 가능한 모든 맹검 안전성, 내약성, 임상 실험실 결과(최소한 투여 후 72시간 동안 피험자로부터 수집한 샘플 포함) 및 약동학(PK) 데이터를 각 코호트 후 및 후속 용량 증량 전에 검토할 것입니다. 각 후속 용량 수준은 SRG의 권장 사항에 따라 이전 코호트보다 높거나 낮거나 동일하게 유지될 수 있습니다.

CVN766의 안전성과 내약성을 완전히 특성화하기 위해 SRG가 필요하다고 판단하는 경우 추가 코호트를 추가할 수 있습니다. 예를 들어, 최대 내약 용량(MTD)이 코호트 S5에 도달하지 않으면 더 높은 용량 수준의 추가 코호트를 고려할 수 있습니다. 이러한 추가 코호트는 코호트 S1에서 S5까지와 동일한 이벤트 일정을 따를 것입니다. 추가/대체 PK 시점은 SRG가 CVN766의 PK 프로필을 완전히 특성화하는 데 필요하다고 판단하는 경우 구현될 수 있습니다.

현탁액 제형에서 CVN766 생체이용률에 대한 식품의 효과를 평가하기 위해, FDA 산업 지침(Food-effect 생체이용률 및 사료 공급 생물학적 동등성 연구, 2002년 12월). S3 코호트 용량 수준의 안전성이 평가되면 S3 코호트 피험자는 클리닉으로 돌아올 것입니다(이전 용량 후 14일 이내 또는 예비 PK 데이터를 기준으로 최소 4개의 반감기가 경과됨). 더 길다). 그들은 표준화된 아침식사를 섭취한 후 이전과 동일한 용량을 투여받게 됩니다. 피험자는 아침 식사의 전체 내용을 25분 이내에 완료하고 식사 시작 후 30분(±5분)에 조사 제품을 받게 됩니다. 섭식 요법을 위해 클리닉으로 복귀하는 피험자에게는 센티넬 투여가 필요하지 않습니다. 절식 S3 코호트의 CVN766 PK 매개변수가 불확실한 결과로 불량한 흡수를 나타내는 경우, 식후 코호트는 더 높은 용량 수준까지 연기됩니다.

모든 코호트에 대한 피험자는 투약 1일 전에 연구 단위에 입장할 것이며 안전성 및 PK 평가를 위해 단위에 남을 것입니다. 1일째에, 대상체는 투여 후 72시간까지 혈장으로부터 안전성 모니터링 및 PK 샘플링을 받을 것이며, 코호트 S3(절식)의 경우에만 투여 후 3시간에 요추 천자를 통해 CSF로부터 PK 샘플링을 받을 것이다. 예를 들어, AE의 모니터링 및/또는 관리를 위해 조사자의 재량에 따라 연장되지 않는 한 총 제한 기간은 4일 밤이 될 것입니다. 후속 평가는 코호트 S3에 대해 대략 8일 및 14일 및 +21일 및 +28일에 발생할 것입니다.

파트 2: 다중 용량 요법 다중 용량 요법의 경우, 18세에서 50세 사이의 약 24명의 건강한 남성 및 여성 피험자가 3개의 다중 용량 코호트(각각 M1에서 M3으로 지정됨) 중 하나에 등록됩니다. 상승하는 패션. 다중 용량 요법에서 연구될 예정인 용량 수준은 다중 용량 코호트 M1 내지 M3에 대해 각각 45, 125 및 250 mg CVN766이다. 각 다중 용량 코호트는 CVN766 또는 위약에 무작위 배정된 8명의 피험자로 구성되며, 6명의 피험자는 CVN766을 매일 경구 투여하고 2명의 피험자는 일치하는 위약을 7일 동안 받게 됩니다. 투약은 금식 상태에서 시행됩니다. 급식 상태에서 노출이 더 높은 것으로 확인되면 SRG에 의해 변경될 수 있습니다. 다회 투여 코호트의 계획된 투여 기간은 7일입니다. 그러나 예비 PK 데이터에서 일일 투여 후 6일 이내에 정상 상태에 도달하지 못할 것으로 예상되는 경우 SRG의 재량에 따라 기간을 ≤14일로 늘릴 수 있습니다. 집중 PK 샘플링일(투약의 첫 번째 및 마지막 날, 예를 들어, 1일 및 7일)의 각 용량에 대해 대상체는 투약 후 4시간 동안 절식 상태를 유지합니다. 다른 투약일(2-6일)에 피험자는 투약 후 1시간 동안 금식 상태를 유지합니다. 물 섭취는 연구 약물 투여 전후 1시간을 제외하고 원하는 대로 허용됩니다. 단회 투여 요법과 달리, 다중 투여 요법에서는 코호트 내 센티넬 투여가 필요하지 않습니다.

다중 용량 요법의 시작은 단일 용량 코호트 S3(최소한 4일 동안 수집된 샘플 포함)에 대한 공복 약물 투여에 대한 모든 안전성, 내약성 및 임상 실험실 결과 및 이용 가능한 PK 데이터의 완전 맹검 검토 후에만 발생합니다. 첫 번째 이후의 각 다중 용량 코호트에 대해, 앞선 다중 용량 및 해당 단일 용량 코호트에서 이용 가능한 맹검 안전성, 내약성, 임상 실험 결과 및 PK 데이터 후 SRG에 의해 용량 수준의 실제 선택이 수정될 수 있습니다. 즉, 다중 용량 코호트 M2는 다중 용량 코호트 M1 및 단일 용량 코호트 S4에 대한 데이터 검토가 완료될 때까지 시작되지 않습니다. 각각의 후속 용량 수준은 이전 용량 수준보다 높거나 낮거나 동일하게 유지될 수 있습니다.

CVN766의 안전성과 내약성을 완전히 특성화하기 위해 SRG가 필요하다고 판단하는 경우 추가 다중 용량 코호트를 추가할 수 있습니다. 이러한 추가 코호트는 이전의 다중 투여 코호트와 동일한 이벤트 일정을 따를 것입니다. 추가/대체 PK 시점은 SRG가 CVN766의 PK 프로필을 완전히 특성화하는 데 필요하다고 판단하는 경우 구현될 수 있습니다.

모든 다중 용량 코호트에 대한 피험자는 투약 1일 전에 연구 단위에 입원하고 투약 기간 동안 및 퇴원 전 안전성 및 PK 평가를 위해 마지막 투약 후 최소 48시간 동안 단위에 남아 있습니다. 치료 1일 및 7일에 피험자는 투여 후 48시간 동안 혈장으로부터 안전성 모니터링 및 PK 샘플링을 받을 것이며 코호트 M1에서만 투여 후 24시간 동안 소변으로부터 PK 샘플링을 받을 것입니다. 코호트 M1 및 M2에서, 치료 7일(또는 7일을 초과하여 연장되는 경우 투약 마지막 날)에 대상체는 추가로 투약 후 3시간에 요추 천자를 통해 CSF로부터 PK 샘플링을 받게 됩니다. 이전 코호트 데이터에서 발생하는 질문을 해결하는 데 필요한 경우, 코호트 M3의 피험자는 또한 SRG 재량에 따라 요추 천자를 통해 CSF로부터 PK 샘플링, 날짜 선택(예: 1일 또는 7일) 및 샘플링 시간을 받을 수 있습니다. SRG에서 결정했습니다. MAD 코호트의 피험자는 새로운 PK 데이터(즉, t½)에 따라 마지막 투여 후 3일(예: 10일)에 추가 PK 샘플을 위해 클리닉으로 돌아가도록 요청받을 수 있습니다. 추가 투약일 또는 AE 관리를 위해 연장되지 않는 한 총 격리 기간은 9일입니다. 후속 평가는 최종 투여 후 약 7일 및 14일 후에 수행됩니다.