フォン・ヴィレブランド因子レベルが低い患者の遺伝的背景 (LOVMIC)
次世代シーケンシングを使用した低フォン ヴィルブランド因子レベルの患者の遺伝的背景への新しい洞察
フォン ヴィレブランド病 (VWD) は、量的または質的なフォン ヴィレブランド (VWF) 欠陥によって引き起こされ、一般人口の推定有病率が約 1% である最も一般的な遺伝性出血性疾患です。
いくつかのガイドラインによると、VWF の量的減少が軽度 (30 ～ 50 IU/dL) の患者は、「低 VWF」と分類する必要があります。
定量的には、VWD の全症例のほぼ 75% を VWF 欠陥が占めており、その中でも低 VWF が最も一般的な形態のようです。
VWD 患者に関する研究では、VWF 遺伝子の外側にある可能性のある遺伝子が低 VWF レベルの原因である可能性があることを示す、低 VWF 症例で約 50% の VWF 変異しか報告されていません。
現在までに、ゲノムワイド関連研究 (GWAS) を使用して、19 を超える非 VWF 遺伝子座 (ABO 血液型システム、スタビリン 2、スカベンジャー受容体クラス A メンバー 5、C 型レクチン ドメイン ファミリー 4 メンバー M など) を使用しています。 VWFレベルに関連していることが確認されました。
同定された遺伝子は、合成、分泌、グリコシル化、またはクリアランスなどの VWF ライフ サイクルのさまざまなメカニズムに関連しています。
その病因を理解するための低 VWF レベルの遺伝的背景の重要性にもかかわらず、この問題はまだ十分に調査されていません。
したがって、低 VWF ミラノ コホート (LOVMIC) 研究は、低 VWF 患者のいくつかの未回答の質問に対処するように設計されています。
調査の概要
詳細な説明
かなりの数の VWF レベルが低下した個人に VWF 遺伝子の変異がなく、その原因となるメカニズムに関する知識も不足しているにもかかわらず、この研究では次の目標を決定しようとしました。
- 低 VWF レベルのジレンマの遺伝的背景の評価と、VWF レベルの低下に関連する VWF 遺伝子以外の遺伝子の特定。
- 候補バリアントと患者の出血症状との相関関係を評価します。
研究デザイン:
非薬理学的介入による全国モノセントリック研究。 プロモーター: Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico 調整センターおよび患者募集ユニット: 総合診療科 - 止血および血栓症 - アンジェロ ビアンキ ボノミ血友病および血栓症センター
舞台：外来診療所
研究集団は、Fondazione IRCCS Ca' Granda Maggiore Policlinic 病院の A. Bianchi Bonomi 血友病および血栓症センターへの紹介成人患者/健常対照者から選択されます。
募集方法：
選択された患者（以前の検査結果に基づく）は、電話を通じてセンターの医師から研究に参加するよう招待されます。 また、通常の対照（患者と年齢および性別が一致する）が研究に登録されます。 健康なコントロールに関するデータは、利用可能な公開データベースから取得するか、A. Bianchi Bonomi 血友病および血栓症センターによって選択された正常な被験者から収集されたサンプルの評価によって取得されます。
登録、訪問、および血液サンプルの収集:
研究に参加し、インフォームド コンセントに署名するための患者の同意に続いて、VWD 関連の臨床検査 (VWF 抗原 (VWF:Ag)、VWF リストセチン補因子 ( VWF:RCo)、第 VIII 因子凝固アッセイ (FVIII:C))、および全エクソーム配列決定 (WES)。 さらに、年齢、性別、血液型、国際血栓止血出血評価ツールなどの臨床症状に関するデータを収集するための症例報告書 (CRF) に従って、専門の医師によって定期的な臨床検査が行われます ( ISTH-BAT)。
遺伝子解析:
- ゲノム DNA は、Fondazione IRCCS Ca' Granda Maggiore Policlinic 病院の中央遺伝子検査室で利用可能な QIAGEN の自動機器を使用して抽出されます。
- Fondazione IRCCS Ca' Granda Maggiore Policlinic 病院の中央遺伝子検査室で、NextSeq 2000 装置を使用してすべてのサンプルに対して WES が実行されます。
- ケースとコントロールの両方で同じ戦略に従ってデータを分析します。 まず、VWF 遺伝子が評価されます。 次に、分析は、VWFレベルの変動に関連すると以前に説明された他の遺伝子に拡張されます。 最後に、エクソーム データが考慮されます。
- VWFレベルと候補バリアントとの関連性が評価されます。
- すべての分析は、バリアントのマイナー アレル頻度 (MAF)、年齢、性別、交絡を制御するための ABO を考慮して実行されます。
研究の種類
介入
入学 (実際)
254
段階
- 適用できない
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Lombardy
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Milan、Lombardy、イタリア、20122
- Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, A.B.Bonomi Hemophilia and Thrombosis Center
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～80年 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
はい
説明
患者の包含基準:
- 「低 VWF」と診断され、VWF:Ag および/または VWF:RCo が 30 ～ 50 IU/dL で、VWF:RCo/VWF:Ag の比率が 0.6 を超える成人患者。
- -ヘルシンキ宣言に従って研究に参加することにインフォームドコンセントを与えた被験者
健康なコントロールの包含基準:
- -既知の出血性疾患がなく、血栓形成傾向のスクリーニング結果が陰性の健康な被験者
- -ヘルシンキ宣言に従って研究に参加することにインフォームドコンセントを与えた被験者
除外基準:
- 妊娠中の女性
- 後天性フォン・ヴィレブランド病症候群の患者
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：低VWF
VWFレベルが低い患者では、VWF遺伝子またはVWF血漿レベルの低下に関連する他の遺伝子の可能なバリアントを特定するために、全エクソームシーケンスが実行されます。
さらに、同定されたバリアントと患者の出血症状との相関研究が行われます。
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包括的な遺伝子検査としての全エクソームシーケンシング (WES) は、患者の低 VWF レベルの原因または関連する患者の DNA の変化を特定するために使用されます。
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他の：健康管理
健康なコントロールでは、研究者は全エクソーム シーケンスを分析して、健康なコントロールには存在しないバリアント、または存在するが患者よりも有意に低い頻度のバリアントを含めます。
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包括的な遺伝子検査としての全エクソームシーケンシング (WES) は、患者の低 VWF レベルの原因または関連する患者の DNA の変化を特定するために使用されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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VWF 遺伝子または低 VWF 血漿レベルに関連する他の遺伝子の遺伝的バリアント
時間枠：プロジェクト開始から8ヶ月
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血漿 VWF レベルに影響を与えるゲノムワイドな関連研究によって、19 を超える異なる遺伝子が特定されています。 これらの遺伝子 (VWF に加えて) には、STXBP5、SCARA5、ABO、STAB2、STX2、TCN2、CLEC4M、PDHB/PXK/KCTD6、SLC39A8、FCHO2/TMEM171/TNPO1、HLA、GIMAP7/GIMAP4、OR13C5/NIPSNAP、DAB2IP、 C2CD4B、RAB5C-KAT2A、TAB1/SYNGR1、および ARSA。 いくつかの研究では、マイナー アレル頻度 (MAF) が 10% を超える特定のバリアントと、VWD 患者の VWF レベルまたは重度の臨床症状の低下との関連が示されました。 主な結果として、VWF遺伝子または前述の遺伝子、または血漿中のVWFレベルの低下に関連するいくつかの新しい遺伝子のバリアントを特定するために、300人の被験者（150人の患者と150人の健康なコントロール）で全エクソームシーケンスが実行されます。 |
プロジェクト開始から8ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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低VWF患者における出血症状と同定されたバリアントとの相関
時間枠：プロジェクト開始から12ヶ月
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2番目の結果として、特定された潜在的なバリアントと患者の出血症状との関連が評価されます。
ISTH-BAT は、出血症状を定量化するために使用されます。
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プロジェクト開始から12ヶ月
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- 主任研究者：Flora Peyvandi, MD, PhD、A.Bonomi Hemophilia and Thrombosis Center, Foundation IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- James PD, Connell NT, Ameer B, Di Paola J, Eikenboom J, Giraud N, Haberichter S, Jacobs-Pratt V, Konkle B, McLintock C, McRae S, R Montgomery R, O'Donnell JS, Scappe N, Sidonio R, Flood VH, Husainat N, Kalot MA, Mustafa RA. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021 Jan 12;5(1):280-300. doi: 10.1182/bloodadvances.2020003265.
- Rodeghiero F, Castaman G, Dini E. Epidemiological investigation of the prevalence of von Willebrand's disease. Blood. 1987 Feb;69(2):454-9.
- Laffan MA, Lester W, O'Donnell JS, Will A, Tait RC, Goodeve A, Millar CM, Keeling DM. The diagnosis and management of von Willebrand disease: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol. 2014 Nov;167(4):453-65. doi: 10.1111/bjh.13064. Epub 2014 Aug 12. No abstract available.
- Lavin M, Aguila S, Schneppenheim S, Dalton N, Jones KL, O'Sullivan JM, O'Connell NM, Ryan K, White B, Byrne M, Rafferty M, Doyle MM, Nolan M, Preston RJS, Budde U, James P, Di Paola J, O'Donnell JS. Novel insights into the clinical phenotype and pathophysiology underlying low VWF levels. Blood. 2017 Nov 23;130(21):2344-2353. doi: 10.1182/blood-2017-05-786699. Epub 2017 Sep 15.
- Flood VH, Christopherson PA, Gill JC, Friedman KD, Haberichter SL, Bellissimo DB, Udani RA, Dasgupta M, Hoffmann RG, Ragni MV, Shapiro AD, Lusher JM, Lentz SR, Abshire TC, Leissinger C, Hoots WK, Manco-Johnson MJ, Gruppo RA, Boggio LN, Montgomery KT, Goodeve AC, James PD, Lillicrap D, Peake IR, Montgomery RR. Clinical and laboratory variability in a cohort of patients diagnosed with type 1 VWD in the United States. Blood. 2016 May 19;127(20):2481-8. doi: 10.1182/blood-2015-10-673681. Epub 2016 Feb 9.
- Sabater-Lleal M, Huffman JE, de Vries PS, Marten J, Mastrangelo MA, Song C, Pankratz N, Ward-Caviness CK, Yanek LR, Trompet S, Delgado GE, Guo X, Bartz TM, Martinez-Perez A, Germain M, de Haan HG, Ozel AB, Polasek O, Smith AV, Eicher JD, Reiner AP, Tang W, Davies NM, Stott DJ, Rotter JI, Tofler GH, Boerwinkle E, de Maat MPM, Kleber ME, Welsh P, Brody JA, Chen MH, Vaidya D, Soria JM, Suchon P, van Hylckama Vlieg A, Desch KC, Kolcic I, Joshi PK, Launer LJ, Harris TB, Campbell H, Rudan I, Becker DM, Li JZ, Rivadeneira F, Uitterlinden AG, Hofman A, Franco OH, Cushman M, Psaty BM, Morange PE, McKnight B, Chong MR, Fernandez-Cadenas I, Rosand J, Lindgren A; INVENT Consortium; MEGASTROKE Consortium of the International Stroke Genetics Consortium (ISGC); Gudnason V, Wilson JF, Hayward C, Ginsburg D, Fornage M, Rosendaal FR, Souto JC, Becker LC, Jenny NS, Marz W, Jukema JW, Dehghan A, Tregouet DA, Morrison AC, Johnson AD, O'Donnell CJ, Strachan DP, Lowenstein CJ, Smith NL. Genome-Wide Association Transethnic Meta-Analyses Identifies Novel Associations Regulating Coagulation Factor VIII and von Willebrand Factor Plasma Levels. Circulation. 2019 Jan 29;139(5):620-635. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034532.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2022年3月1日
一次修了 (実際)
2024年10月30日
研究の完了 (実際)
2025年10月31日
試験登録日
最初に提出
2021年9月27日
QC基準を満たした最初の提出物
2021年11月2日
最初の投稿 (実際)
2021年11月11日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2026年6月8日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2026年6月5日
最終確認日
2021年9月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 2392
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
いいえ
IPD プランの説明
曝露と転帰を含むすべてのデータは、症例報告フォーム (CRF) に基づいて収集され、その後、コンピューター データベースで報告されます。
データ品質を促進するための各プロセスが保証されます。
特に、データの挿入と修正は、主任研究者 (PI) または PI によって指定された研究者によって実行され、すべてのデータは完全な仮名化を確実にするために安全に保管されます。
CRF およびコンピューター データベースへのすべてのデータの挿入は、ソース ドキュメント (医療レポートおよび記録) に従って正確かつ正確に実行されます。
データが不足している場合は、正確な動機が提供されます (利用できない/患者から要求されていない)。
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
いいえ
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。