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Genetischer Hintergrund von Patienten mit niedrigen Von-Willebrand-Faktor-Spiegeln (LOVMIC)

5. Juni 2026 aktualisiert von: Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico

Neuartige Einblicke in den genetischen Hintergrund von Patienten mit niedrigen Von-Willebrand-Faktor-Spiegeln mithilfe der Sequenzierung der nächsten Generation

Die von Willebrand-Krankheit (VWD) wird entweder durch quantitative oder qualitative von Willebrand (VWF)-Defekte verursacht und ist die häufigste erbliche Blutungsstörung mit einer geschätzten Prävalenz von etwa 1 % in der Allgemeinbevölkerung. Gemäß mehreren Richtlinien sollten Patienten mit einer leichten quantitativen Verringerung des VWF (30-50 IE/dL) als „niedriger VWF“ gekennzeichnet werden. Quantitativ machen VWF-Defekte fast 75 % aller Fälle mit VWD aus, und unter ihnen scheint ein niedriger VWF die häufigste Form zu sein. Studien an Patienten mit VWD berichteten nur etwa 50 % VWF-Mutationen in Fällen mit niedrigem VWF, was darauf hindeutet, dass einige mögliche Gene außerhalb des VWF-Gens für die niedrigen VWF-Spiegel verantwortlich sein könnten. Bis heute wurden unter Verwendung einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) mehr als 19 Nicht-VWF-Loci (z. B. ABO-Blutgruppensystem, Stabilin 2, Scavenger-Rezeptorklasse A, Mitglied 5, C-Typ-Lektindomänenfamilie, Mitglied M, usw.) wurden als mit VWF-Spiegeln assoziiert identifiziert. Die identifizierten Gene stehen im Zusammenhang mit verschiedenen Mechanismen des VWF-Lebenszyklus wie Synthese, Sekretion, Glykosylierung oder Clearance. Trotz der Bedeutung des genetischen Hintergrunds niedriger VWF-Spiegel für das Verständnis seiner Ätiologie ist dieses Thema noch nicht gut untersucht. Daher wurde die Low VWF Milan Cohort (LOVMIC)-Studie entwickelt, um einige unbeantwortete Fragen bei Patienten mit niedrigem VWF zu beantworten.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Trotz des Fehlens einer Mutation im VWF-Gen bei einer signifikanten Anzahl von Personen mit reduzierten VWF-Spiegeln und auch des Mangels an Wissen über die verantwortlichen Mechanismen versuchte diese Studie, die folgenden Ziele zu bestimmen:

  • Bewertung des genetischen Hintergrunds des Dilemmas mit niedrigem VWF-Spiegel und Identifizierung der Gene außerhalb des VWF-Gens, die mit verringerten VWF-Spiegeln assoziiert sind.
  • Bewertung der Korrelation zwischen Kandidatenvarianten und Blutungsmanifestationen der Patienten.

Studiendesign:

Nicht-pharmakologische interventionelle nationale monozentrische Studie. Veranstalter: Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico Koordinierungszentrum und Patientenrekrutierungsabteilung: Abteilung für Allgemeinmedizin - Hämostase und Thrombose - Angelo Bianchi Bonomi Hämophilie- und Thrombosezentrum

Setting: Ambulatorium

Die Studienpopulation wird aus den überwiesenen erwachsenen Patienten/gesunden Kontrollpersonen an das A. Bianchi Bonomi Hämophilie- und Thrombosezentrum im Fondazione IRCCS Ca' Granda Maggiore Policlinic Hospital ausgewählt.

Rekrutierungsmethode:

Ausgewählte Patienten (basierend auf den vorherigen Laborergebnissen) werden von den Ärzten des Zentrums telefonisch zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Außerdem werden normale Kontrollpersonen (alters- und geschlechtsangepasst mit den Patienten) in die Studie aufgenommen. Daten bezüglich der gesunden Kontrollen werden entweder aus der verfügbaren öffentlichen Datenbank oder durch Auswertung gesammelter Proben von normalen Probanden erhalten, die vom A. Bianchi Bonomi Hemophilia and Thrombosis Center ausgewählt wurden.

Anmeldung, Besuch und Blutabnahme:

Nach Zustimmung der Patienten zur Teilnahme an der Studie und Unterzeichnung der Einverständniserklärung werden 3 Röhrchen (je 3,5 ml) der Blutprobe zur Durchführung von VWD-bezogenen Labortests (VWF-Antigen (VWF:Ag), VWF-Ristocetin-Cofaktor ( VWF:RCo), Faktor-VIII-Gerinnungsassay (FVIII:C)) und Sequenzierung des gesamten Exoms (WES). Darüber hinaus wird eine routinemäßige klinische Untersuchung von spezialisierten Ärzten gemäß einem Case Report Form (CRF) durchgeführt, um die Daten zu Alter, Geschlecht, Blutgruppe und klinischen Manifestationen zu sammeln, einschließlich des International Society on Thrombosis and Haemostasis Bleeding Assessment Tool ( ISTH-BAT).

Genetische Analyse:

  • Genomische DNA wird mit dem automatisierten Instrument von QIAGEN extrahiert, das im zentralen genetischen Labor des Krankenhauses der Fondazione IRCCS Ca' Granda Maggiore Policlinic verfügbar ist
  • WES wird an allen Proben mit dem NextSeq 2000-Instrument im zentralen genetischen Labor des Fondazione IRCCS Ca' Granda Maggiore Policlinic Hospital durchgeführt.
  • Die Daten werden in beiden Fällen und Kontrollen nach der gleichen Strategie analysiert. Zunächst wird das VWF-Gen ausgewertet. Dann wird die Analyse auf die anderen Gene ausgedehnt, die zuvor als mit Schwankungen des VWF-Niveaus in Zusammenhang stehend beschrieben wurden. Zuletzt werden Exomdaten betrachtet.
  • Die Assoziation zwischen VWF-Stufen und Kandidatenvarianten wird bewertet.
  • Alle Analysen werden unter Berücksichtigung der Minor-Allel-Häufigkeit (MAF), des Alters, des Geschlechts und der ABO der Varianten durchgeführt, um Confounding zu kontrollieren.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

254

Phase

  • Unzutreffend

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Italien
    • Lombardy
      • Milan, Lombardy, Italien, 20122
        • Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, A.B.Bonomi Hemophilia and Thrombosis Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 80 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Beschreibung

Einschlusskriterien für Patienten:

  • Erwachsene Patienten, bei denen „niedriger VWF“ diagnostiziert wurde und die einen VWF:Ag- und/oder VWF:RCo-Wert zwischen 30 und 50 IE/dL mit einem Verhältnis von VWF:RCo/VWF:Ag > 0,6 aufweisen.
  • Probanden, die ihre informierte Zustimmung zur Teilnahme an der Studie gemäß der Deklaration von Helsinki gegeben haben

Einschlusskriterien für gesunde Kontrollen:

  • Gesunde Probanden ohne bekannte Blutgerinnungsstörungen und mit negativen Thrombophilie-Screening-Ergebnissen
  • Probanden, die ihre informierte Zustimmung zur Teilnahme an der Studie gemäß der Deklaration von Helsinki gegeben haben

Ausschlusskriterien:

  • Schwangere Frau
  • Patienten mit erworbenem von-Willebrand-Syndrom

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Grundlegende Wissenschaft
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: niedriger VWF
Bei Patienten mit niedrigen VWF-Spiegeln wird eine Sequenzierung des gesamten Exoms durchgeführt, um mögliche Varianten im VWF-Gen oder anderen Genen zu identifizieren, die mit verringerten VWF-Plasmaspiegeln assoziiert sind. Darüber hinaus wird eine Korrelationsstudie zwischen identifizierten Varianten und den Blutungssymptomen der Patienten durchgeführt.
Diagnosetest: Sequenzierung des gesamten Exoms
Whole Exome Sequencing (WES) wird als umfassender genetischer Test verwendet, um Veränderungen in der DNA eines Patienten zu identifizieren, die ursächlich für die niedrigen VWF-Werte des Patienten sind oder damit zusammenhängen.
Sonstiges: Gesunde Kontrollen
Bei gesunden Kontrollen analysieren die Forscher die Sequenzierung des gesamten Exoms, um die Varianten einzuschließen, die entweder bei gesunden Kontrollen nicht vorhanden sind oder aber mit einer signifikant geringeren Häufigkeit als bei den Patienten vorhanden sind.
Diagnosetest: Sequenzierung des gesamten Exoms
Whole Exome Sequencing (WES) wird als umfassender genetischer Test verwendet, um Veränderungen in der DNA eines Patienten zu identifizieren, die ursächlich für die niedrigen VWF-Werte des Patienten sind oder damit zusammenhängen.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Genetische Varianten im VWF-Gen oder anderen Genen, die mit niedrigen VWF-Plasmaspiegeln assoziiert sind
Zeitfenster: 8 Monate nach Projektstart

Mehr als 19 verschiedene Gene wurden durch genomweite Assoziationsstudien identifiziert, die die Plasma-VWF-Spiegel beeinflussen. Diese Gene (zusätzlich zu VWF) umfassen STXBP5, SCARA5, ABO, STAB2, STX2, TCN2, CLEC4M, PDHB/PXK/KCTD6, SLC39A8, FCHO2/TMEM171/TNPO1, HLA, GIMAP7/GIMAP4, OR13C5/NIPSNAP, DAB2IP, C2CD4B, RAB5C-KAT2A, TAB1/SYNGR1 und ARSA. Einige Studien zeigten einen Zusammenhang zwischen spezifischen Varianten mit einer Minor-Allel-Häufigkeit (MAF) > 10 % und der Verringerung der VWF-Spiegel oder schwerer klinischer Symptome bei Patienten mit VWS.

Als primäres Ergebnis wird bei 300 Probanden (150 Patienten und 150 gesunden Kontrollen) eine Sequenzierung des gesamten Exoms durchgeführt, um Varianten entweder im VWF-Gen oder in den oben genannten Genen oder einigen neuen Genen zu identifizieren, die mit reduzierten VWF-Spiegeln im Plasma in Verbindung gebracht werden.
8 Monate nach Projektstart

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Korrelation zwischen dem Blutungsbild und identifizierten Varianten bei Patienten mit niedrigem VWF
Zeitfenster: 12 Monate nach Projektstart
Als zweites Ergebnis wird die Assoziation zwischen den identifizierten potenziellen Varianten und den Blutungsmanifestationen des Patienten bewertet. Der ISTH-BAT dient der Quantifizierung von Blutungssymptomen.
12 Monate nach Projektstart

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico

Ermittler

  • Hauptermittler: Flora Peyvandi, MD, PhD, A.Bonomi Hemophilia and Thrombosis Center, Foundation IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. März 2022

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

30. Oktober 2024

Studienabschluss (Tatsächlich)

31. Oktober 2025

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

27. September 2021

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

2. November 2021

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

11. November 2021

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

8. Juni 2026

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

5. Juni 2026

Zuletzt verifiziert

1. September 2021

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 2392

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Beschreibung des IPD-Plans

Alle Daten, einschließlich Exposition und Ergebnisse, werden auf der Grundlage eines Fallberichtsformulars (CRF) gesammelt und anschließend in einer Computerdatenbank gemeldet. Jeder Prozess zur Förderung der Datenqualität wird gewährleistet. Insbesondere werden die Dateneingabe und -korrektur durch den Hauptermittler (PI) oder die vom PI benannten Ermittler durchgeführt und alle Daten werden sicher gespeichert, um eine vollständige Pseudonymisierung zu gewährleisten. Die Eingabe aller Daten in das CRF und die Computerdatenbank erfolgt korrekt und genau gemäß der Quelldokumentation (medizinische Berichte und Aufzeichnungen). Im Falle eines Mangels an Daten wird eine genaue Motivation bereitgestellt (nicht verfügbar/nicht vom Patienten angefordert).

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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