Генетический фон пациентов с низким уровнем фактора фон Виллебранда (LOVMIC)
Новое понимание генетического фона пациентов с низким уровнем фактора фон Виллебранда с использованием секвенирования следующего поколения
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Несмотря на отсутствие мутации в гене ФВ у значительного числа лиц со сниженным уровнем ФВ, а также отсутствие знаний об ответственных механизмах, это исследование преследовало следующие цели:
- Оценка генетического фона дилеммы низкого уровня фактора Виллебранда и выявление гена(ов) за пределами гена фактора Виллебранда, который связан со сниженным уровнем фактора Виллебранда.
- Оценка корреляции между вариантами-кандидатами и проявлениями кровотечения у пациентов.
Дизайн исследования:
Немедикаментозное интервенционное национальное моноцентрическое исследование. Организатор: Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico Координационный центр и подразделение по набору пациентов: Отделение общей медицины — гемостаза и тромбоза — Центр гемофилии и тромбоза Анджело Бьянки Бономи
Местонахождение: поликлиника
Исследуемая популяция будет отобрана из числа взрослых пациентов/здоровой контрольной группы, направленных в Центр гемофилии и тромбоза им. А. Бьянки Бономи в поликлинике Fondazione IRCCS Ca' Granda Maggiore.
Метод набора:
Отобранные пациенты (на основе предыдущих результатов лабораторных исследований) будут приглашены для участия в исследовании врачами центра по телефону. Кроме того, в исследование будут включены обычные контроли (соответствующие возрасту и полу пациентов). Данные о здоровом контроле будут получены либо из доступной общедоступной базы данных, либо путем оценки образцов, взятых у здоровых субъектов, которые были отобраны Центром гемофилии и тромбоза им. А. Бьянки Бономи.
Регистрация, посещение и сбор образцов крови:
После согласия пациентов на участие в исследовании и подписания информированного согласия будут взяты 3 пробирки (каждая по 3,5 мл) образца крови для проведения лабораторных анализов, связанных с болезнью Виллебранда (антиген ФВ (ФВ:Ag), кофактор ристоцетина ФВ ( VWF:RCo), анализ фактора свертывания крови VIII (FVIII:C)) и секвенирование всего экзома (WES). Кроме того, врачи-специалисты будут проводить рутинное клиническое обследование в соответствии с формой сообщения о болезни (CRF) для сбора данных о возрасте, поле, группе крови и клинических проявлениях, включая Инструмент оценки кровотечений Международного общества тромбоза и гемостаза ( ИСТХ-БАТ).
Генетический анализ:
- Геномная ДНК будет извлечена с помощью автоматизированного инструмента QIAGEN, имеющегося в центральной генетической лаборатории больницы Fondazione IRCCS Ca' Granda Maggiore Policlinic.
- WES будет проводиться на всех образцах с использованием прибора NextSeq 2000 в центральной генетической лаборатории поликлинической больницы Fondazione IRCCS Ca' Granda Maggiore.
- Данные будут анализироваться в соответствии с одной и той же стратегией как в случаях, так и в контроле. Во-первых, будет оцениваться ген VWF. Затем анализ будет распространен на другие гены, которые ранее были описаны как связанные с вариациями уровня фактора Виллебранда. Наконец, будут рассмотрены данные экзома.
- Связь между уровнями фактора Виллебранда и вариантами-кандидатами будет оцениваться.
- Все анализы будут выполняться с учетом частоты минорных аллелей вариантов (MAF), возраста, пола, ABO для контроля смешения.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Непригодный
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Lombardy
-
Milan, Lombardy, Италия, 20122
- Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, A.B.Bonomi Hemophilia and Thrombosis Center
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения для пациентов:
- Взрослые пациенты с диагнозом «низкий фактор Виллебранда» и ФВ:Аг и/или ФВ:РКо в пределах 30-50 МЕ/дл с соотношением ФВ:РКо/ФВ:Аг > 0,6.
- Субъекты, давшие информированное согласие на участие в исследовании в соответствии с Хельсинкской декларацией
Критерии включения для здоровых контролей:
- Здоровые люди без известных нарушений свертываемости крови и с отрицательными результатами скрининга на тромбофилию
- Субъекты, давшие информированное согласие на участие в исследовании в соответствии с Хельсинкской декларацией
Критерий исключения:
- Беременные женщины
- Пациенты с синдромом приобретенной болезни фон Виллебранда
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Фундаментальная наука
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: низкий ФВ
У пациентов с низким уровнем фактора Виллебранда будет выполнено полноэкзомное секвенирование для выявления возможных вариантов гена фактора Виллебранда или других генов, связанных со сниженным уровнем фактора Виллебранда в плазме.
Кроме того, будет проведено корреляционное исследование между выявленными вариантами и симптомами кровотечения у пациентов.
|
Секвенирование полного экзома (WES) в качестве комплексного генетического теста будет использоваться для выявления изменений в ДНК пациента, которые являются причиной или связаны с низким уровнем фактора Виллебранда.
|
|
Другой: Здоровые элементы управления
У здоровых контролей исследователи проанализируют секвенирование всего экзома, чтобы включить варианты, которые либо отсутствуют у здоровых контролей, либо присутствуют, но со значительно меньшей частотой, чем у пациентов.
|
Секвенирование полного экзома (WES) в качестве комплексного генетического теста будет использоваться для выявления изменений в ДНК пациента, которые являются причиной или связаны с низким уровнем фактора Виллебранда.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Генетические варианты в гене VWF или других генах, связанных с низким уровнем VWF в плазме
Временное ограничение: 8 месяцев после запуска проекта
|
В ходе полногеномных ассоциативных исследований было идентифицировано более 19 различных генов, влияющих на уровни фактора Виллебранда в плазме. Эти гены (помимо VWF) включают STXBP5, SCARA5, ABO, STAB2, STX2, TCN2, CLEC4M, PDHB/PXK/KCTD6, SLC39A8, FCHO2/TMEM171/TNPO1, HLA, GIMAP7/GIMAP4, OR13C5/NIPSNAP, DAB2IP, C2CD4B, RAB5C-KAT2A, TAB1/SYNGR1 и ARSA. Некоторые исследования показали связь между конкретными вариантами с частотой минорного аллеля (MAF) > 10% и снижением уровня фактора Виллебранда или тяжелыми клиническими симптомами у пациентов с болезнью Виллебранда. В качестве основного результата будет проведено секвенирование всего экзома у 300 субъектов (150 пациентов и 150 здоровых контролей) для выявления вариантов либо в гене VWF, либо в вышеупомянутых генах, либо в некоторых новых генах, которые связаны со сниженными уровнями VWF в плазме. |
8 месяцев после запуска проекта
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Корреляция между проявлениями кровотечения и выявленными вариантами у пациентов с низким ФВ
Временное ограничение: 12 месяцев после запуска проекта
|
В качестве второго исхода будет оцениваться связь между выявленными потенциальными вариантами и проявлениями кровотечений у пациентов.
ISTH-BAT используется для количественной оценки симптомов кровотечения.
|
12 месяцев после запуска проекта
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Flora Peyvandi, MD, PhD, A.Bonomi Hemophilia and Thrombosis Center, Foundation IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- James PD, Connell NT, Ameer B, Di Paola J, Eikenboom J, Giraud N, Haberichter S, Jacobs-Pratt V, Konkle B, McLintock C, McRae S, R Montgomery R, O'Donnell JS, Scappe N, Sidonio R, Flood VH, Husainat N, Kalot MA, Mustafa RA. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021 Jan 12;5(1):280-300. doi: 10.1182/bloodadvances.2020003265.
- Rodeghiero F, Castaman G, Dini E. Epidemiological investigation of the prevalence of von Willebrand's disease. Blood. 1987 Feb;69(2):454-9.
- Laffan MA, Lester W, O'Donnell JS, Will A, Tait RC, Goodeve A, Millar CM, Keeling DM. The diagnosis and management of von Willebrand disease: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol. 2014 Nov;167(4):453-65. doi: 10.1111/bjh.13064. Epub 2014 Aug 12. No abstract available.
- Lavin M, Aguila S, Schneppenheim S, Dalton N, Jones KL, O'Sullivan JM, O'Connell NM, Ryan K, White B, Byrne M, Rafferty M, Doyle MM, Nolan M, Preston RJS, Budde U, James P, Di Paola J, O'Donnell JS. Novel insights into the clinical phenotype and pathophysiology underlying low VWF levels. Blood. 2017 Nov 23;130(21):2344-2353. doi: 10.1182/blood-2017-05-786699. Epub 2017 Sep 15.
- Flood VH, Christopherson PA, Gill JC, Friedman KD, Haberichter SL, Bellissimo DB, Udani RA, Dasgupta M, Hoffmann RG, Ragni MV, Shapiro AD, Lusher JM, Lentz SR, Abshire TC, Leissinger C, Hoots WK, Manco-Johnson MJ, Gruppo RA, Boggio LN, Montgomery KT, Goodeve AC, James PD, Lillicrap D, Peake IR, Montgomery RR. Clinical and laboratory variability in a cohort of patients diagnosed with type 1 VWD in the United States. Blood. 2016 May 19;127(20):2481-8. doi: 10.1182/blood-2015-10-673681. Epub 2016 Feb 9.
- Sabater-Lleal M, Huffman JE, de Vries PS, Marten J, Mastrangelo MA, Song C, Pankratz N, Ward-Caviness CK, Yanek LR, Trompet S, Delgado GE, Guo X, Bartz TM, Martinez-Perez A, Germain M, de Haan HG, Ozel AB, Polasek O, Smith AV, Eicher JD, Reiner AP, Tang W, Davies NM, Stott DJ, Rotter JI, Tofler GH, Boerwinkle E, de Maat MPM, Kleber ME, Welsh P, Brody JA, Chen MH, Vaidya D, Soria JM, Suchon P, van Hylckama Vlieg A, Desch KC, Kolcic I, Joshi PK, Launer LJ, Harris TB, Campbell H, Rudan I, Becker DM, Li JZ, Rivadeneira F, Uitterlinden AG, Hofman A, Franco OH, Cushman M, Psaty BM, Morange PE, McKnight B, Chong MR, Fernandez-Cadenas I, Rosand J, Lindgren A; INVENT Consortium; MEGASTROKE Consortium of the International Stroke Genetics Consortium (ISGC); Gudnason V, Wilson JF, Hayward C, Ginsburg D, Fornage M, Rosendaal FR, Souto JC, Becker LC, Jenny NS, Marz W, Jukema JW, Dehghan A, Tregouet DA, Morrison AC, Johnson AD, O'Donnell CJ, Strachan DP, Lowenstein CJ, Smith NL. Genome-Wide Association Transethnic Meta-Analyses Identifies Novel Associations Regulating Coagulation Factor VIII and von Willebrand Factor Plasma Levels. Circulation. 2019 Jan 29;139(5):620-635. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034532.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Генетические заболевания, врожденные
- Гематологические заболевания
- Нарушения свертывания крови
- Геморрагические расстройства
- Заболевания тромбоцитов крови
- Нарушения свертывания крови, наследственные
- Нарушения белковой коагуляции
- Врожденные, наследственные и неонатальные заболевания и аномалии
- Гемики и лимфатические заболевания
- Фон Виллебранд. Болезни
- Геном
- Генетические структуры
- Генетические явления
- Экзом
Другие идентификационные номера исследования
- 2392
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .