Genetisk bakgrunn for pasienter med lave Von Willebrand-faktornivåer (LOVMIC)
Ny innsikt i den genetiske bakgrunnen til pasienter med lave Von Willebrand-faktornivåer ved bruk av neste generasjons sekvensering
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Til tross for fraværet av mutasjon i VWF-genet hos et betydelig antall individer med reduserte VWF-nivåer og også mangelen på kunnskap om de ansvarlige mekanismene, forsøkte denne studien å bestemme følgende mål:
- Evaluering av den genetiske bakgrunnen for lavt VWF-nivå dilemma og identifisering av genet (gene) utenfor VWF-genet som er assosiert med reduserte VWF-nivåer.
- Evaluering av sammenhengen mellom kandidatvarianter og pasientenes blødningsmanifestasjoner.
Studere design:
Ikke-farmakologisk intervensjonell nasjonal monosentrisk studie. Arrangør: Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico Koordineringssenter og pasientrekrutteringsenhet: Institutt for allmennmedisin - Hemostase og trombose - Angelo Bianchi Bonomi Hemofili- og trombosesenter
Innstilling: poliklinikk
Studiepopulasjonen vil bli valgt fra voksne pasienter/friske kontroller som henvises til A. Bianchi Bonomi hemofili- og trombosesenter i Fondazione IRCCS Ca' Granda Maggiore Policlinic sykehus.
Rekrutteringsmetode:
Utvalgte pasienter (basert på tidligere laboratorieresultater) vil bli invitert til å delta i studien av leger ved senteret gjennom telefonsamtaler. Normale kontroller (alders- og kjønnsmatchet med pasienter) vil også bli registrert i studien. Data vedrørende de friske kontrollene vil bli hentet enten fra den tilgjengelige offentlige databasen eller innhentet ved evaluering av innsamlede prøver fra de normale forsøkspersonene som er valgt ut av A. Bianchi Bonomi Hemophilia and Thrombosis Center.
Påmelding, besøk og innsamling av blodprøver:
Etter samtykke fra pasienter for å delta i studien og signering av det informerte samtykket, vil 3 rør (hver 3,5 ml) av blodprøven samles inn for å utføre VWD-relaterte laboratorietester (VWF-antigen (VWF:Ag), VWF ristocetin-kofaktor ( VWF:RCo), Faktor VIII-koagulasjonsanalyse (FVIII:C)) og Whole-exome-sekvensering (WES). I tillegg vil en rutinemessig klinisk undersøkelse bli utført av spesialiserte leger, i henhold til et Case Report Form (CRF) for å samle inn data om alder, kjønn, blodgruppe og kliniske manifestasjoner, inkludert International Society on Thrombosis and Haemostasis Bleeding Assessment Tool ( ISTH-BAT).
Genetisk analyse:
- Genomisk DNA vil bli ekstrahert ved hjelp av det automatiserte instrumentet fra QIAGEN tilgjengelig i det sentrale genetiske laboratoriet ved Fondazione IRCCS Ca' Granda Maggiore Policlinic sykehus
- WES vil bli utført på alle prøver ved bruk av NextSeq 2000 instrument i det sentrale genetiske laboratoriet ved Fondazione IRCCS Ca' Granda Maggiore Policlinic sykehus.
- Data vil bli analysert etter samme strategi i både saker og kontroller. Først vil VWF-genet bli evaluert. Deretter vil analysen utvides til de andre genene som tidligere ble beskrevet som relatert til VWF-nivåvariasjoner. Til slutt vil exome-data bli vurdert.
- Sammenhengen mellom VWF-nivåer og kandidatvarianter vil bli vurdert.
- Alle analyser vil bli utført med tanke på variantenes minor allele frekvens (MAF), alder, kjønn, ABO til kontroll for confounding.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Ikke aktuelt
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Lombardy
-
Milan, Lombardy, Italia, 20122
- Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, A.B.Bonomi Hemophilia and Thrombosis Center
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inkluderingskriterier for pasienter:
- Voksne pasienter som ble diagnostisert med «lav VWF» og har VWF:Ag og/eller VWF:RCo mellom 30-50 IE/dL med et forhold på VWF:RCo/VWF:Ag > 0,6.
- Forsøkspersoner som har gitt informert samtykke til å delta i studien i henhold til Helsinki-erklæringen
Inkluderingskriterier for sunne kontroller:
- Friske forsøkspersoner uten kjente blødningsforstyrrelser og med negative screeningsresultater for trombofili
- Forsøkspersoner som har gitt informert samtykke til å delta i studien i henhold til Helsinki-erklæringen
Ekskluderingskriterier:
- Gravide kvinner
- Pasienter med ervervet von Willebrands sykdomssyndrom
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Grunnvitenskap
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: lav VWF
Hos pasienter med lave VWF-nivåer vil heleksom-sekvensering bli utført for å identifisere mulige varianter i VWF-genet eller andre gener som er assosiert med reduserte VWF-plasmanivåer.
Videre vil det bli utført en korrelasjonsstudie mellom identifiserte varianter og blødningssymptomer hos pasienter.
|
Whole Exome Sequencing (WES), som en omfattende genetisk test, vil bli brukt til å identifisere endringer i en pasients DNA som er forårsakende eller relatert til pasientens lave VWF-nivåer.
|
|
Annen: Sunne kontroller
I friske kontroller vil etterforskerne analysere heleksom-sekvenseringen for å inkludere variantene som enten ikke er tilstede i friske kontroller eller som er tilstede, men med en betydelig lavere frekvens enn pasientene.
|
Whole Exome Sequencing (WES), som en omfattende genetisk test, vil bli brukt til å identifisere endringer i en pasients DNA som er forårsakende eller relatert til pasientens lave VWF-nivåer.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Genetiske varianter i VWF-genet eller andre gener assosiert med lave VWF-plasmanivåer
Tidsramme: 8 måneder etter oppstart av prosjektet
|
Mer enn 19 forskjellige gener er identifisert av genomomfattende assosiasjonsstudier som påvirker plasma VWF-nivåene. Disse genene (i tillegg til VWF) inkluderer STXBP5, SCARA5, ABO, STAB2, STX2, TCN2, CLEC4M, PDHB/PXK/KCTD6, SLC39A8, FCHO2/TMEM171/TNPO1, HLA, GIMAP7/GIMAP4, OR2NIPSNAP5, C2CD4B, RAB5C-KAT2A, TAB1/SYNGR1 og ARSA. Noen studier viste en sammenheng mellom spesifikke varianter med en mindre allelfrekvens (MAF) > 10 % og reduksjon av VWF-nivåer eller alvorlige kliniske symptomer hos pasienter med VWD. Som et primært resultat vil heleksom-sekvensering bli utført i 300 forsøkspersoner (150 pasienter og 150 friske kontroller) for å identifisere varianter enten i VWF-genet eller de nevnte gener eller noen nye gener som er assosiert med reduserte VWF-nivåer i plasma. |
8 måneder etter oppstart av prosjektet
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Korrelasjon mellom blødningspresentasjonen og identifiserte varianter hos pasienter med lav VWF
Tidsramme: 12 måneder etter oppstart av prosjektet
|
Som det andre resultatet vil sammenhengen mellom de identifiserte potensielle variantene og pasientens blødningsmanifestasjoner bli evaluert.
ISTH-BAT brukes til å kvantifisere blødningssymptomer.
|
12 måneder etter oppstart av prosjektet
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Flora Peyvandi, MD, PhD, A.Bonomi Hemophilia and Thrombosis Center, Foundation IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- James PD, Connell NT, Ameer B, Di Paola J, Eikenboom J, Giraud N, Haberichter S, Jacobs-Pratt V, Konkle B, McLintock C, McRae S, R Montgomery R, O'Donnell JS, Scappe N, Sidonio R, Flood VH, Husainat N, Kalot MA, Mustafa RA. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021 Jan 12;5(1):280-300. doi: 10.1182/bloodadvances.2020003265.
- Rodeghiero F, Castaman G, Dini E. Epidemiological investigation of the prevalence of von Willebrand's disease. Blood. 1987 Feb;69(2):454-9.
- Laffan MA, Lester W, O'Donnell JS, Will A, Tait RC, Goodeve A, Millar CM, Keeling DM. The diagnosis and management of von Willebrand disease: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol. 2014 Nov;167(4):453-65. doi: 10.1111/bjh.13064. Epub 2014 Aug 12. No abstract available.
- Lavin M, Aguila S, Schneppenheim S, Dalton N, Jones KL, O'Sullivan JM, O'Connell NM, Ryan K, White B, Byrne M, Rafferty M, Doyle MM, Nolan M, Preston RJS, Budde U, James P, Di Paola J, O'Donnell JS. Novel insights into the clinical phenotype and pathophysiology underlying low VWF levels. Blood. 2017 Nov 23;130(21):2344-2353. doi: 10.1182/blood-2017-05-786699. Epub 2017 Sep 15.
- Flood VH, Christopherson PA, Gill JC, Friedman KD, Haberichter SL, Bellissimo DB, Udani RA, Dasgupta M, Hoffmann RG, Ragni MV, Shapiro AD, Lusher JM, Lentz SR, Abshire TC, Leissinger C, Hoots WK, Manco-Johnson MJ, Gruppo RA, Boggio LN, Montgomery KT, Goodeve AC, James PD, Lillicrap D, Peake IR, Montgomery RR. Clinical and laboratory variability in a cohort of patients diagnosed with type 1 VWD in the United States. Blood. 2016 May 19;127(20):2481-8. doi: 10.1182/blood-2015-10-673681. Epub 2016 Feb 9.
- Sabater-Lleal M, Huffman JE, de Vries PS, Marten J, Mastrangelo MA, Song C, Pankratz N, Ward-Caviness CK, Yanek LR, Trompet S, Delgado GE, Guo X, Bartz TM, Martinez-Perez A, Germain M, de Haan HG, Ozel AB, Polasek O, Smith AV, Eicher JD, Reiner AP, Tang W, Davies NM, Stott DJ, Rotter JI, Tofler GH, Boerwinkle E, de Maat MPM, Kleber ME, Welsh P, Brody JA, Chen MH, Vaidya D, Soria JM, Suchon P, van Hylckama Vlieg A, Desch KC, Kolcic I, Joshi PK, Launer LJ, Harris TB, Campbell H, Rudan I, Becker DM, Li JZ, Rivadeneira F, Uitterlinden AG, Hofman A, Franco OH, Cushman M, Psaty BM, Morange PE, McKnight B, Chong MR, Fernandez-Cadenas I, Rosand J, Lindgren A; INVENT Consortium; MEGASTROKE Consortium of the International Stroke Genetics Consortium (ISGC); Gudnason V, Wilson JF, Hayward C, Ginsburg D, Fornage M, Rosendaal FR, Souto JC, Becker LC, Jenny NS, Marz W, Jukema JW, Dehghan A, Tregouet DA, Morrison AC, Johnson AD, O'Donnell CJ, Strachan DP, Lowenstein CJ, Smith NL. Genome-Wide Association Transethnic Meta-Analyses Identifies Novel Associations Regulating Coagulation Factor VIII and von Willebrand Factor Plasma Levels. Circulation. 2019 Jan 29;139(5):620-635. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034532.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Genetiske sykdommer, medfødte
- Hematologiske sykdommer
- Blodkoagulasjonsforstyrrelser
- Hemoragiske lidelser
- Blodplateforstyrrelser
- Blodkoagulasjonsforstyrrelser, arvelig
- Koagulasjonsproteinforstyrrelser
- Medfødte, arvelige og neonatale sykdommer og abnormiteter
- Hemic og lymfatiske sykdommer
- von Willebrand sykdommer
- Genom
- Genetiske strukturer
- Genetiske fenomener
- Eksom
Andre studie-ID-numre
- 2392
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .