Antecedentes genéticos de pacientes con niveles bajos del factor Von Willebrand (LOVMIC)
Nuevos conocimientos sobre los antecedentes genéticos de los pacientes con niveles bajos del factor Von Willebrand mediante la secuenciación de última generación
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
A pesar de la ausencia de mutación en el gen VWF en un número significativo de individuos con niveles reducidos de VWF y también la falta de conocimiento de los mecanismos responsables, este estudio buscó determinar los siguientes objetivos:
- Evaluación de los antecedentes genéticos del dilema del bajo nivel de FvW e identificación del gen (o genes) fuera del gen del FvW que está asociado con la disminución de los niveles de FvW.
- Evaluar la correlación entre las variantes candidatas y las manifestaciones hemorrágicas de los pacientes.
Diseño del estudio:
Estudio Nacional Monocéntrico Intervencionista No Farmacológico. Promotor: Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico Centro coordinador y unidad de captación de pacientes: Departamento de Medicina General - Hemostasia y Trombosis - Centro de Hemofilia y Trombosis Angelo Bianchi Bonomi
Lugar: consultorio ambulatorio
La población de estudio será seleccionada de los pacientes adultos/controles sanos remitidos al Centro de Hemofilia y Trombosis A. Bianchi Bonomi en el hospital Policlínico Fondazione IRCCS Ca' Granda Maggiore.
Método de reclutamiento:
Los pacientes seleccionados (sobre la base de los resultados de laboratorio anteriores) serán invitados a participar en el estudio por los médicos del centro a través de llamadas telefónicas. Además, los controles normales (emparejados por edad y sexo con los pacientes) se inscribirán en el estudio. Los datos sobre los controles sanos se obtendrán de la base de datos pública disponible o se obtendrán mediante la evaluación de muestras recolectadas de sujetos normales que hayan sido seleccionados por el Centro de Hemofilia y Trombosis A. Bianchi Bonomi.
Inscripción, visita y toma de muestras de sangre:
Previo consentimiento de los pacientes para participar en el estudio y firma del consentimiento informado, se recolectarán 3 tubos (cada uno de 3,5 ml) de la muestra de sangre para realizar pruebas de laboratorio relacionadas con la EVW (antígeno VWF (VWF:Ag), cofactor VWF ristocetina ( VWF:RCo), ensayo de coagulación del factor VIII (FVIII:C)) y secuenciación del exoma completo (WES). Además, se realizará un examen clínico de rutina por médicos especialistas, de acuerdo con un Formulario de informe de caso (CRF) para recopilar los datos sobre edad, sexo, grupo sanguíneo y manifestaciones clínicas, incluida la Herramienta de evaluación de sangrado de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia ( ISTH-BAT).
Análisis genético:
- El ADN genómico se extraerá utilizando el instrumento automatizado de QIAGEN disponible en el laboratorio genético central del hospital Fondazione IRCCS Ca' Granda Maggiore Policlinic
- La WES se realizará en todas las muestras utilizando el instrumento NextSeq 2000 en el laboratorio genético central del hospital Fondazione IRCCS Ca' Granda Maggiore Policlinic.
- Los datos serán analizados siguiendo la misma estrategia tanto en casos como en controles. Primero, se evaluará el gen VWF. Luego, el análisis se extenderá a los otros genes que se describieron anteriormente como relacionados con las variaciones del nivel de VWF. Por último, se considerarán los datos del exoma.
- Se evaluará la asociación entre los niveles de VWF y las variantes candidatas.
- Todos los análisis se realizarán considerando la frecuencia del alelo menor (MAF) de las variantes, edad, sexo, ABO para controlar la confusión.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Lombardy
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Milan, Lombardy, Italia, 20122
- Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, A.B.Bonomi Hemophilia and Thrombosis Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión para pacientes:
- Pacientes adultos que fueron diagnosticados con "FvW bajo" y tienen FvW:Ag y/o FvW:RCo entre 30-50 UI/dL con una relación de FvW:RCo/FvW:Ag > 0,6.
- Sujetos que hayan dado su consentimiento informado para participar en el estudio de acuerdo con la Declaración de Helsinki
Criterios de inclusión para controles sanos:
- Sujetos sanos sin trastornos hemorrágicos conocidos y con resultados negativos en el tamizaje de trombofilia
- Sujetos que hayan dado su consentimiento informado para participar en el estudio de acuerdo con la Declaración de Helsinki
Criterio de exclusión:
- Mujeres embarazadas
- Pacientes con síndrome de enfermedad de von Willebrand adquirido
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: FVW bajo
En pacientes con niveles bajos de FvW, se realizará la secuenciación del exoma completo para identificar posibles variantes en el gen del FvW u otros genes que estén asociados con niveles reducidos de FvW en plasma.
Además, se realizará un estudio de correlación entre las variantes identificadas y la sintomatología hemorrágica de los pacientes.
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La secuenciación completa del exoma (WES), como prueba genética integral, se utilizará para identificar cambios en el ADN de un paciente que sean causantes o estén relacionados con los niveles bajos de VWF del paciente.
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Otro: Controles saludables
En los controles sanos, los investigadores analizarán la secuenciación del exoma completo para incluir las variantes que no están presentes en los controles sanos o que están presentes pero con una frecuencia significativamente menor que los pacientes.
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La secuenciación completa del exoma (WES), como prueba genética integral, se utilizará para identificar cambios en el ADN de un paciente que sean causantes o estén relacionados con los niveles bajos de VWF del paciente.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Variantes genéticas en el gen VWF u otros genes asociados con niveles plasmáticos bajos de VWF
Periodo de tiempo: 8 meses después de iniciado el proyecto
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Se han identificado más de 19 genes diferentes mediante estudios de asociación de todo el genoma que afectan los niveles de FVW en plasma. Estos genes (además de VWF) incluyen STXBP5, SCARA5, ABO, STAB2, STX2, TCN2, CLEC4M, PDHB/PXK/KCTD6, SLC39A8, FCHO2/TMEM171/TNPO1, HLA, GIMAP7/GIMAP4, OR13C5/NIPSNAP, DAB2IP, C2CD4B, RAB5C-KAT2A, TAB1/SYNGR1 y ARSA. Algunos estudios mostraron una asociación entre variantes específicas con una frecuencia alélica menor (MAF) > 10 % y la reducción de los niveles de VWF o síntomas clínicos graves en pacientes con EVW. Como resultado primario, se llevará a cabo la secuenciación del exoma completo en 300 sujetos (150 pacientes y 150 controles sanos) para identificar variantes en el gen VWF o en los genes antes mencionados o algunos genes nuevos que están asociados con niveles reducidos de VWF en plasma. |
8 meses después de iniciado el proyecto
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Correlación entre la presentación del sangrado y las variantes identificadas en pacientes con FVW bajo
Periodo de tiempo: 12 meses después de iniciado el proyecto
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Como segundo resultado, se evaluará la asociación entre las variantes potenciales identificadas y las manifestaciones de sangrado del paciente.
El ISTH-BAT se utiliza para cuantificar los síntomas hemorrágicos.
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12 meses después de iniciado el proyecto
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Flora Peyvandi, MD, PhD, A.Bonomi Hemophilia and Thrombosis Center, Foundation IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- James PD, Connell NT, Ameer B, Di Paola J, Eikenboom J, Giraud N, Haberichter S, Jacobs-Pratt V, Konkle B, McLintock C, McRae S, R Montgomery R, O'Donnell JS, Scappe N, Sidonio R, Flood VH, Husainat N, Kalot MA, Mustafa RA. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021 Jan 12;5(1):280-300. doi: 10.1182/bloodadvances.2020003265.
- Rodeghiero F, Castaman G, Dini E. Epidemiological investigation of the prevalence of von Willebrand's disease. Blood. 1987 Feb;69(2):454-9.
- Laffan MA, Lester W, O'Donnell JS, Will A, Tait RC, Goodeve A, Millar CM, Keeling DM. The diagnosis and management of von Willebrand disease: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol. 2014 Nov;167(4):453-65. doi: 10.1111/bjh.13064. Epub 2014 Aug 12. No abstract available.
- Lavin M, Aguila S, Schneppenheim S, Dalton N, Jones KL, O'Sullivan JM, O'Connell NM, Ryan K, White B, Byrne M, Rafferty M, Doyle MM, Nolan M, Preston RJS, Budde U, James P, Di Paola J, O'Donnell JS. Novel insights into the clinical phenotype and pathophysiology underlying low VWF levels. Blood. 2017 Nov 23;130(21):2344-2353. doi: 10.1182/blood-2017-05-786699. Epub 2017 Sep 15.
- Flood VH, Christopherson PA, Gill JC, Friedman KD, Haberichter SL, Bellissimo DB, Udani RA, Dasgupta M, Hoffmann RG, Ragni MV, Shapiro AD, Lusher JM, Lentz SR, Abshire TC, Leissinger C, Hoots WK, Manco-Johnson MJ, Gruppo RA, Boggio LN, Montgomery KT, Goodeve AC, James PD, Lillicrap D, Peake IR, Montgomery RR. Clinical and laboratory variability in a cohort of patients diagnosed with type 1 VWD in the United States. Blood. 2016 May 19;127(20):2481-8. doi: 10.1182/blood-2015-10-673681. Epub 2016 Feb 9.
- Sabater-Lleal M, Huffman JE, de Vries PS, Marten J, Mastrangelo MA, Song C, Pankratz N, Ward-Caviness CK, Yanek LR, Trompet S, Delgado GE, Guo X, Bartz TM, Martinez-Perez A, Germain M, de Haan HG, Ozel AB, Polasek O, Smith AV, Eicher JD, Reiner AP, Tang W, Davies NM, Stott DJ, Rotter JI, Tofler GH, Boerwinkle E, de Maat MPM, Kleber ME, Welsh P, Brody JA, Chen MH, Vaidya D, Soria JM, Suchon P, van Hylckama Vlieg A, Desch KC, Kolcic I, Joshi PK, Launer LJ, Harris TB, Campbell H, Rudan I, Becker DM, Li JZ, Rivadeneira F, Uitterlinden AG, Hofman A, Franco OH, Cushman M, Psaty BM, Morange PE, McKnight B, Chong MR, Fernandez-Cadenas I, Rosand J, Lindgren A; INVENT Consortium; MEGASTROKE Consortium of the International Stroke Genetics Consortium (ISGC); Gudnason V, Wilson JF, Hayward C, Ginsburg D, Fornage M, Rosendaal FR, Souto JC, Becker LC, Jenny NS, Marz W, Jukema JW, Dehghan A, Tregouet DA, Morrison AC, Johnson AD, O'Donnell CJ, Strachan DP, Lowenstein CJ, Smith NL. Genome-Wide Association Transethnic Meta-Analyses Identifies Novel Associations Regulating Coagulation Factor VIII and von Willebrand Factor Plasma Levels. Circulation. 2019 Jan 29;139(5):620-635. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034532.
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades hematológicas
- Trastornos de la coagulación de la sangre
- Trastornos hemorrágicos
- Trastornos de las plaquetas sanguíneas
- Trastornos de la coagulación de la sangre, hereditarios
- Trastornos de proteínas de coagulación
- Enfermedades y anomalías congénitas, hereditarias y neonatales
- Enfermedades hemic y linfáticas
- Enfermedades de von Willebrand
- Genoma
- Estructuras genéticas
- Fenómeno genético
- Exoma
Otros números de identificación del estudio
- 2392
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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