Potilaiden geneettinen tausta, joilla on alhainen von Willebrand -tekijätaso (LOVMIC)
Uusia näkemyksiä sellaisten potilaiden geneettiseen taustaan, joilla on alhainen Von Willebrand -tekijätaso käyttämällä seuraavan sukupolven sekvensointia
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Huolimatta siitä, että VWF-geenissä ei esiintynyt mutaatiota huomattavalla määrällä yksilöitä, joilla on alentunut VWF-taso, ja myös vastuullisten mekanismien tuntemuksen puutteesta, tässä tutkimuksessa pyrittiin määrittämään seuraavat tavoitteet:
- Matalan VWF-tason dilemman geneettisen taustan arviointi ja VWF-geenin ulkopuolisten geenien tunnistaminen, jotka liittyvät alentuneisiin VWF-tasoihin.
- Ehdokasvarianttien ja potilaiden verenvuotoilmiöiden välisen korrelaation arvioiminen.
Opintojen suunnittelu:
Ei-farmakologinen Intervention National Monocentric Study. Järjestäjä: Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico Koordinointikeskus ja potilaiden rekrytointiyksikkö: Yleislääketieteen laitos - Hemostaasi ja tromboosi - Angelo Bianchi Bonomi Hemofilia- ja tromboosikeskus
Asetus: poliklinikka
Tutkimuspopulaatio valitaan lähetettävien aikuispotilaiden/terveiden kontrollien joukosta A. Bianchi Bonomin hemofilia- ja tromboosikeskukseen Fondazione IRCCS Ca' Granda Maggiore Policlinic -sairaalassa.
Rekrytointimenetelmä:
Valitut potilaat (aiempien laboratoriotulosten perusteella) kutsuvat keskuksen lääkärit osallistumaan tutkimukseen puhelimitse. Myös normaalit kontrollit (potilaiden iän ja sukupuolen mukaan) otetaan mukaan tutkimukseen. Terveitä kontrolleja koskevat tiedot saadaan joko saatavilla olevasta julkisesta tietokannasta tai arvioimalla kerättyjä näytteitä normaaleista koehenkilöistä, jotka A. Bianchi Bonomi Hemophilia and Trombosis Center on valinnut.
Ilmoittautuminen, käynti ja verinäytteiden otto:
Kun potilaat ovat sopineet tutkimukseen osallistumisesta ja allekirjoittaneet tietoisen suostumuksen, verinäytteestä kerätään 3 putkea (kukin 3,5 ml) VWF-antigeenin (VWF:Ag), VWF-ristosetiinikofaktorin ( VWF:RCo), hyytymistekijä VIII:n määritys (FVIII:C)) ja koko eksomin sekvensointi (WES). Lisäksi erikoislääkärit tekevät rutiininomaisen kliinisen tutkimuksen tapausraporttilomakkeen (CRF) mukaisesti kerätäkseen tietoja iästä, sukupuolesta, veriryhmästä ja kliinisistä ilmenemismuodoista, mukaan lukien International Society on Thrombosis and Heemostasis Bleeding Assessment Tool. ISTH-BAT).
Geenianalyysi:
- Genominen DNA uutetaan käyttämällä QIAGENin automatisoitua instrumenttia, joka on saatavilla Fondazione IRCCS Ca' Granda Maggiore Policlinic -sairaalan keskusgeenilaboratoriossa.
- WES suoritetaan kaikille näytteille NextSeq 2000 -instrumentilla Fondazione IRCCS Ca' Granda Maggiore Policlinic -sairaalan keskusgeenilaboratoriossa.
- Tiedot analysoidaan noudattaen samaa strategiaa sekä tapauksissa että kontrollissa. Ensin arvioidaan VWF-geeni. Sitten analyysi laajennetaan muihin geeneihin, joiden kuvattiin aiemmin liittyvän VWF-tason vaihteluihin. Lopuksi otetaan huomioon exome-tiedot.
- VWF-tasojen ja ehdokasvarianttien välinen yhteys arvioidaan.
- Kaikki analyysit tehdään ottaen huomioon muunnelmien vähäinen alleelitaajuus (MAF), ikä, sukupuoli ja ABO, jotta voidaan hallita hämmennystä.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Lombardy
-
Milan, Lombardy, Italia, 20122
- Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, A.B.Bonomi Hemophilia and Thrombosis Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Potilaiden osallistumiskriteerit:
- Aikuiset potilaat, joilla on diagnosoitu "matala VWF" ja joiden VWF:Ag ja/tai VWF:RCo on välillä 30-50 IU/dl ja VWF:RCo/VWF:Ag-suhde > 0,6.
- Koehenkilöt, jotka ovat antaneet tietoisen suostumuksensa tutkimukseen Helsingin julistuksen mukaisesti
Terveiden kontrollien sisällyttämiskriteerit:
- Terveet henkilöt, joilla ei ole tunnettuja verenvuotohäiriöitä ja joilla on negatiiviset trombofiliaseulontatulokset
- Koehenkilöt, jotka ovat antaneet tietoisen suostumuksensa tutkimukseen Helsingin julistuksen mukaisesti
Poissulkemiskriteerit:
- Raskaana olevat naiset
- Potilaat, joilla on hankittu von Willebrandin taudin oireyhtymä
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Perustiede
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: alhainen VWF
Potilaille, joilla on alhainen VWF-taso, suoritetaan koko eksomin sekvensointi VWF-geenin mahdollisten varianttien tai muiden geenien tunnistamiseksi, jotka liittyvät alentuneisiin VWF-plasmatasoihin.
Lisäksi suoritetaan korrelaatiotutkimus tunnistettujen varianttien ja potilaiden verenvuotooireiden välillä.
|
Whole Exome Sequencing (WES) on kattava geneettinen testi, jonka avulla voidaan tunnistaa potilaan DNA:ssa tapahtuvia muutoksia, jotka ovat aiheuttavia tai liittyvät potilaan alhaisiin VWF-tasoihin.
|
|
Muut: Terveet kontrollit
Terveissä verrokeissa tutkijat analysoivat koko eksomin sekvensoinnin sisällyttääkseen muunnelmat, joita joko ei ole terveissä kontrolleissa tai joita esiintyy, mutta huomattavasti harvemmin kuin potilailla.
|
Whole Exome Sequencing (WES) on kattava geneettinen testi, jonka avulla voidaan tunnistaa potilaan DNA:ssa tapahtuvia muutoksia, jotka ovat aiheuttavia tai liittyvät potilaan alhaisiin VWF-tasoihin.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Geneettiset variantit VWF-geenissä tai muissa geeneissä, jotka liittyvät alhaisiin VWF-plasmatasoihin
Aikaikkuna: 8 kuukautta projektin aloittamisesta
|
Yli 19 erilaista geeniä on tunnistettu genominlaajuisilla assosiaatiotutkimuksilla, jotka vaikuttavat plasman VWF-tasoihin. Näitä geenejä (VWF:n lisäksi) ovat mm. STXBP5, SCARA5, ABO, STAB2, STX2, TCN2, CLEC4M, PDHB/PXK/KCTD6, SLC39A8, FCHO2/TMEM171/TNPO1, HLA, GIMAP7/GIMAP4,/2NIPSNAP,/ C2CD4B, RAB5C-KAT2A, TAB1/SYNGR1 ja ARSA. Jotkut tutkimukset osoittivat yhteyden tiettyjen varianttien välillä, joiden alleelitaajuus (MAF) on > 10 %, ja VWF-tasojen alenemisen tai vakavien kliinisten oireiden välillä VWD-potilailla. Ensisijaisena tuloksena suoritetaan koko eksomin sekvensointi 300 koehenkilölle (150 potilasta ja 150 tervettä kontrollia) muunnelmien tunnistamiseksi joko VWF-geenistä tai edellä mainituista geeneistä tai joitain uusia geenejä, jotka liittyvät alentuneisiin VWF-tasoihin plasmassa. |
8 kuukautta projektin aloittamisesta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Korrelaatio verenvuotoesityksen ja tunnistettujen varianttien välillä potilailla, joilla on matala VWF
Aikaikkuna: 12 kuukautta projektin aloittamisesta
|
Toisena tuloksena arvioidaan tunnistettujen mahdollisten muunnelmien ja potilaan verenvuotoilmiöiden välinen yhteys.
ISTH-BAT:ta käytetään verenvuotooireiden kvantifiointiin.
|
12 kuukautta projektin aloittamisesta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Flora Peyvandi, MD, PhD, A.Bonomi Hemophilia and Thrombosis Center, Foundation IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- James PD, Connell NT, Ameer B, Di Paola J, Eikenboom J, Giraud N, Haberichter S, Jacobs-Pratt V, Konkle B, McLintock C, McRae S, R Montgomery R, O'Donnell JS, Scappe N, Sidonio R, Flood VH, Husainat N, Kalot MA, Mustafa RA. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021 Jan 12;5(1):280-300. doi: 10.1182/bloodadvances.2020003265.
- Rodeghiero F, Castaman G, Dini E. Epidemiological investigation of the prevalence of von Willebrand's disease. Blood. 1987 Feb;69(2):454-9.
- Laffan MA, Lester W, O'Donnell JS, Will A, Tait RC, Goodeve A, Millar CM, Keeling DM. The diagnosis and management of von Willebrand disease: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol. 2014 Nov;167(4):453-65. doi: 10.1111/bjh.13064. Epub 2014 Aug 12. No abstract available.
- Lavin M, Aguila S, Schneppenheim S, Dalton N, Jones KL, O'Sullivan JM, O'Connell NM, Ryan K, White B, Byrne M, Rafferty M, Doyle MM, Nolan M, Preston RJS, Budde U, James P, Di Paola J, O'Donnell JS. Novel insights into the clinical phenotype and pathophysiology underlying low VWF levels. Blood. 2017 Nov 23;130(21):2344-2353. doi: 10.1182/blood-2017-05-786699. Epub 2017 Sep 15.
- Flood VH, Christopherson PA, Gill JC, Friedman KD, Haberichter SL, Bellissimo DB, Udani RA, Dasgupta M, Hoffmann RG, Ragni MV, Shapiro AD, Lusher JM, Lentz SR, Abshire TC, Leissinger C, Hoots WK, Manco-Johnson MJ, Gruppo RA, Boggio LN, Montgomery KT, Goodeve AC, James PD, Lillicrap D, Peake IR, Montgomery RR. Clinical and laboratory variability in a cohort of patients diagnosed with type 1 VWD in the United States. Blood. 2016 May 19;127(20):2481-8. doi: 10.1182/blood-2015-10-673681. Epub 2016 Feb 9.
- Sabater-Lleal M, Huffman JE, de Vries PS, Marten J, Mastrangelo MA, Song C, Pankratz N, Ward-Caviness CK, Yanek LR, Trompet S, Delgado GE, Guo X, Bartz TM, Martinez-Perez A, Germain M, de Haan HG, Ozel AB, Polasek O, Smith AV, Eicher JD, Reiner AP, Tang W, Davies NM, Stott DJ, Rotter JI, Tofler GH, Boerwinkle E, de Maat MPM, Kleber ME, Welsh P, Brody JA, Chen MH, Vaidya D, Soria JM, Suchon P, van Hylckama Vlieg A, Desch KC, Kolcic I, Joshi PK, Launer LJ, Harris TB, Campbell H, Rudan I, Becker DM, Li JZ, Rivadeneira F, Uitterlinden AG, Hofman A, Franco OH, Cushman M, Psaty BM, Morange PE, McKnight B, Chong MR, Fernandez-Cadenas I, Rosand J, Lindgren A; INVENT Consortium; MEGASTROKE Consortium of the International Stroke Genetics Consortium (ISGC); Gudnason V, Wilson JF, Hayward C, Ginsburg D, Fornage M, Rosendaal FR, Souto JC, Becker LC, Jenny NS, Marz W, Jukema JW, Dehghan A, Tregouet DA, Morrison AC, Johnson AD, O'Donnell CJ, Strachan DP, Lowenstein CJ, Smith NL. Genome-Wide Association Transethnic Meta-Analyses Identifies Novel Associations Regulating Coagulation Factor VIII and von Willebrand Factor Plasma Levels. Circulation. 2019 Jan 29;139(5):620-635. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034532.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Hematologiset sairaudet
- Veren hyytymishäiriöt
- Hemorragiset häiriöt
- Verihiutaleiden häiriöt
- Veren hyytymishäiriöt, perinnölliset
- Koagulaatioproteiinien häiriöt
- Synnynnäiset, perinnölliset ja vastasyntyneiden sairaudet ja poikkeavuudet
- Hemic- ja imusuutteet
- von Willebrand -taudit
- Genomi
- Geneettiset rakenteet
- Geneettiset ilmiöt
- Ilkeä
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2392
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .