Antecedentes Genéticos de Pacientes com Baixos Níveis de Fator de Von Willebrand (LOVMIC)
Novos insights sobre o histórico genético de pacientes com baixos níveis de fator de Von Willebrand usando sequenciamento de próxima geração
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Apesar da ausência de mutação no gene VWF num número significativo de indivíduos com níveis reduzidos de VWF e também do desconhecimento dos mecanismos responsáveis, este estudo procurou determinar os seguintes objetivos:
- Avaliação do fundo genético do dilema de baixo nível de VWF e identificação do(s) gene(s) fora do gene VWF que está associado a níveis reduzidos de VWF.
- Avaliar a correlação entre as variantes candidatas e as manifestações hemorrágicas dos pacientes.
Design de estudo:
Estudo Intervencionista Nacional Monocêntrico Não Farmacológico. Promotor: Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico Centro coordenador e unidade de recrutamento de pacientes: Departamento de Medicina Geral - Hemostasia e Trombose - Centro de Hemofilia e Trombose Angelo Bianchi Bonomi
Local: ambulatório
A população do estudo será selecionada entre os pacientes adultos encaminhados/controles saudáveis para o Centro de Hemofilia e Trombose A. Bianchi Bonomi no hospital Fondazione IRCCS Ca' Granda Maggiore Policlinic.
Método de recrutamento:
Os pacientes selecionados (com base nos resultados laboratoriais anteriores) serão convidados a participar do estudo pelos médicos do centro por meio de ligações telefônicas. Além disso, controles normais (pareados por idade e sexo com os pacientes) serão incluídos no estudo. Os dados relativos aos controles saudáveis serão obtidos do banco de dados público disponível ou obtidos por avaliação de amostras coletadas de indivíduos normais que foram selecionados pelo Centro de Hemofilia e Trombose A. Bianchi Bonomi.
Cadastro, visita e coleta de sangue:
Após a concordância dos pacientes em participar do estudo e assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido, serão coletados 3 tubos (3,5 ml cada) da amostra de sangue para realização de exames laboratoriais relacionados à DVW (antígeno VWF (VWF:Ag), cofator ristocetina VWF ( VWF:RCo), ensaio de coagulação do fator VIII (FVIII:C)) e sequenciamento de exoma total (WES). Além disso, um exame clínico de rotina será feito por médicos especializados, de acordo com um Formulário de Relato de Caso (CRF) para coletar os dados sobre idade, sexo, grupo sanguíneo e manifestações clínicas, incluindo a Ferramenta de Avaliação de Sangramento da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia ( ISTH-BAT).
Análise genética:
- O DNA genômico será extraído usando o instrumento automatizado da QIAGEN disponível no laboratório genético central do hospital Fondazione IRCCS Ca' Granda Maggiore Policlinic
- O WES será realizado em todas as amostras usando o instrumento NextSeq 2000 no laboratório genético central do hospital Fondazione IRCCS Ca' Granda Maggiore Policlinic.
- Os dados serão analisados seguindo a mesma estratégia em ambos os casos e controles. Primeiro, o gene VWF será avaliado. Em seguida, a análise será estendida aos demais genes que foram descritos anteriormente como relacionados a variações no nível do VWF. Por fim, serão considerados os dados do exoma.
- A associação entre os níveis de VWF e as variantes candidatas será avaliada.
- Todas as análises serão realizadas considerando a frequência do alelo menor (MAF) das variantes, idade, sexo, ABO para controle de confusão.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Lombardy
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Milan, Lombardy, Itália, 20122
- Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, A.B.Bonomi Hemophilia and Thrombosis Center
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de inclusão para pacientes:
- Pacientes adultos que foram diagnosticados com "baixo VWF" e têm VWF:Ag e/ou VWF:RCo entre 30-50 UI/dL com uma relação de VWF:RCo/VWF:Ag > 0,6.
- Indivíduos que deram consentimento informado para participar do estudo de acordo com a Declaração de Helsinque
Critérios de inclusão para controles saudáveis:
- Indivíduos saudáveis sem distúrbios hemorrágicos conhecidos e com resultados de triagem de trombofilia negativos
- Indivíduos que deram consentimento informado para participar do estudo de acordo com a Declaração de Helsinque
Critério de exclusão:
- mulheres grávidas
- Pacientes com síndrome da doença de von Willebrand adquirida
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Ciência básica
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: VWF baixo
Em pacientes com baixos níveis de VWF, o sequenciamento completo do exoma será realizado para identificar possíveis variantes no gene VWF ou outros genes associados a níveis plasmáticos reduzidos de VWF.
Além disso, será realizado um estudo de correlação entre as variantes identificadas e os sintomas hemorrágicos dos pacientes.
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O sequenciamento completo do exoma (WES), como um teste genético abrangente, será usado para identificar alterações no DNA de um paciente que sejam causais ou relacionadas aos baixos níveis de VWF do paciente.
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Outro: Controles saudáveis
Em controles saudáveis, os investigadores analisarão o sequenciamento completo do exoma para incluir as variantes que não estão presentes em controles saudáveis ou estão presentes, mas com uma frequência significativamente menor do que os pacientes.
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O sequenciamento completo do exoma (WES), como um teste genético abrangente, será usado para identificar alterações no DNA de um paciente que sejam causais ou relacionadas aos baixos níveis de VWF do paciente.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Variantes genéticas no gene VWF ou outros genes associados a baixos níveis plasmáticos de VWF
Prazo: 8 meses após o início do projeto
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Mais de 19 genes diferentes foram identificados por estudos de associação em todo o genoma que afetam os níveis plasmáticos de VWF. Esses genes (além do VWF) incluem STXBP5, SCARA5, ABO, STAB2, STX2, TCN2, CLEC4M, PDHB/PXK/KCTD6, SLC39A8, FCHO2/TMEM171/TNPO1, HLA, GIMAP7/GIMAP4, OR13C5/NIPSNAP, DAB2IP, C2CD4B, RAB5C-KAT2A, TAB1/SYNGR1 e ARSA. Alguns estudos mostraram associação entre variantes específicas com frequência de alelos menores (MAF) > 10% e redução dos níveis de VWF ou sintomas clínicos graves em pacientes com DVW. Como desfecho primário, o sequenciamento completo do exoma será realizado em 300 indivíduos (150 pacientes e 150 controles saudáveis) para identificar variantes no gene VWF ou nos genes mencionados acima ou alguns novos genes associados a níveis reduzidos de VWF no plasma. |
8 meses após o início do projeto
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Correlação entre a apresentação do sangramento e variantes identificadas em pacientes com baixo VWF
Prazo: 12 meses após o início do projeto
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Como segundo desfecho, será avaliada a associação entre as potenciais variantes identificadas e as manifestações hemorrágicas do paciente.
O ISTH-BAT é usado para quantificar os sintomas hemorrágicos.
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12 meses após o início do projeto
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Investigador principal: Flora Peyvandi, MD, PhD, A.Bonomi Hemophilia and Thrombosis Center, Foundation IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- James PD, Connell NT, Ameer B, Di Paola J, Eikenboom J, Giraud N, Haberichter S, Jacobs-Pratt V, Konkle B, McLintock C, McRae S, R Montgomery R, O'Donnell JS, Scappe N, Sidonio R, Flood VH, Husainat N, Kalot MA, Mustafa RA. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021 Jan 12;5(1):280-300. doi: 10.1182/bloodadvances.2020003265.
- Rodeghiero F, Castaman G, Dini E. Epidemiological investigation of the prevalence of von Willebrand's disease. Blood. 1987 Feb;69(2):454-9.
- Laffan MA, Lester W, O'Donnell JS, Will A, Tait RC, Goodeve A, Millar CM, Keeling DM. The diagnosis and management of von Willebrand disease: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol. 2014 Nov;167(4):453-65. doi: 10.1111/bjh.13064. Epub 2014 Aug 12. No abstract available.
- Lavin M, Aguila S, Schneppenheim S, Dalton N, Jones KL, O'Sullivan JM, O'Connell NM, Ryan K, White B, Byrne M, Rafferty M, Doyle MM, Nolan M, Preston RJS, Budde U, James P, Di Paola J, O'Donnell JS. Novel insights into the clinical phenotype and pathophysiology underlying low VWF levels. Blood. 2017 Nov 23;130(21):2344-2353. doi: 10.1182/blood-2017-05-786699. Epub 2017 Sep 15.
- Flood VH, Christopherson PA, Gill JC, Friedman KD, Haberichter SL, Bellissimo DB, Udani RA, Dasgupta M, Hoffmann RG, Ragni MV, Shapiro AD, Lusher JM, Lentz SR, Abshire TC, Leissinger C, Hoots WK, Manco-Johnson MJ, Gruppo RA, Boggio LN, Montgomery KT, Goodeve AC, James PD, Lillicrap D, Peake IR, Montgomery RR. Clinical and laboratory variability in a cohort of patients diagnosed with type 1 VWD in the United States. Blood. 2016 May 19;127(20):2481-8. doi: 10.1182/blood-2015-10-673681. Epub 2016 Feb 9.
- Sabater-Lleal M, Huffman JE, de Vries PS, Marten J, Mastrangelo MA, Song C, Pankratz N, Ward-Caviness CK, Yanek LR, Trompet S, Delgado GE, Guo X, Bartz TM, Martinez-Perez A, Germain M, de Haan HG, Ozel AB, Polasek O, Smith AV, Eicher JD, Reiner AP, Tang W, Davies NM, Stott DJ, Rotter JI, Tofler GH, Boerwinkle E, de Maat MPM, Kleber ME, Welsh P, Brody JA, Chen MH, Vaidya D, Soria JM, Suchon P, van Hylckama Vlieg A, Desch KC, Kolcic I, Joshi PK, Launer LJ, Harris TB, Campbell H, Rudan I, Becker DM, Li JZ, Rivadeneira F, Uitterlinden AG, Hofman A, Franco OH, Cushman M, Psaty BM, Morange PE, McKnight B, Chong MR, Fernandez-Cadenas I, Rosand J, Lindgren A; INVENT Consortium; MEGASTROKE Consortium of the International Stroke Genetics Consortium (ISGC); Gudnason V, Wilson JF, Hayward C, Ginsburg D, Fornage M, Rosendaal FR, Souto JC, Becker LC, Jenny NS, Marz W, Jukema JW, Dehghan A, Tregouet DA, Morrison AC, Johnson AD, O'Donnell CJ, Strachan DP, Lowenstein CJ, Smith NL. Genome-Wide Association Transethnic Meta-Analyses Identifies Novel Associations Regulating Coagulation Factor VIII and von Willebrand Factor Plasma Levels. Circulation. 2019 Jan 29;139(5):620-635. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034532.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças Hematológicas
- Distúrbios da Coagulação Sanguínea
- Distúrbios hemorrágicos
- Distúrbios das plaquetas sanguíneas
- Distúrbios da Coagulação Sanguínea, Herdados
- Distúrbios da Proteína de Coagulação
- Doenças e Anormalidades Congênitas, Hereditárias e Neonatais
- Doenças hemic e linfáticas
- Von Willebrand doenças
- Genoma
- Estruturas genéticas
- Fenômenos genéticos
- Exome
Outros números de identificação do estudo
- 2392
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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