Tło genetyczne pacjentów z niskimi poziomami czynnika von Willebranda (LOVMIC)
Nowatorski wgląd w podłoże genetyczne pacjentów z niskimi poziomami czynnika von Willebranda przy użyciu sekwencjonowania nowej generacji
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Pomimo braku mutacji w genie VWF u znacznej liczby osób z obniżonym poziomem VWF, a także braku wiedzy na temat odpowiedzialnych za to mechanizmów, niniejsze badanie miało na celu określenie następujących celów:
- Ocena podłoża genetycznego dylematu niskiego poziomu VWF i identyfikacja genu (genów) poza genem VWF, który jest związany z obniżonym poziomem VWF.
- Ocena korelacji między wariantami kandydującymi a objawami krwawienia u pacjentów.
Projekt badania:
Niefarmakologiczne interwencyjne krajowe badanie monocentryczne. Promotor: Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico Centrum koordynujące i jednostka rekrutacji pacjentów: Oddział Medycyny Ogólnej - Hemostaza i Zakrzepica - Centrum Hemofilii i Zakrzepicy Angelo Bianchi Bonomi
Otoczenie: ambulatorium
Badana populacja zostanie wybrana spośród kierowanych dorosłych pacjentów/zdrowych osób kontrolnych do Centrum Hemofilii i Zakrzepicy im. A. Bianchi Bonomi w szpitalu polikliniki Fondazione IRCCS Ca' Granda Maggiore.
Metoda rekrutacji:
Wybrani pacjenci (w oparciu o wcześniejsze wyniki badań laboratoryjnych) zostaną zaproszeni do udziału w badaniu przez lekarzy ośrodka drogą telefoniczną. Do badania zostaną również włączeni normalni kontrolni (dopasowani pod względem wieku i płci do pacjentów). Dane dotyczące zdrowych osób kontrolnych zostaną uzyskane albo z dostępnej publicznej bazy danych, albo z oceny pobranych próbek od zdrowych osób wybranych przez Centrum Hemofilii i Zakrzepicy im. A. Bianchi Bonomi.
Zapisy, wizyta i pobranie krwi:
Po wyrażeniu przez pacjentów zgody na udział w badaniu i podpisaniu świadomej zgody zostaną pobrane 3 probówki (każda po 3,5 ml) krwi do wykonania badań laboratoryjnych związanych z VWD (antygen VWF (VWF:Ag), kofaktor VWF rystocetyna ( VWF:RCo), test krzepnięcia czynnika VIII (FVIII:C)) i sekwencjonowanie całego egzomu (WES). Ponadto rutynowe badanie kliniczne zostanie przeprowadzone przez lekarzy specjalistów, zgodnie z formularzem opisu przypadku (CRF), w celu zebrania danych dotyczących wieku, płci, grupy krwi i objawów klinicznych, w tym za pomocą narzędzia do oceny krwawienia Międzynarodowego Towarzystwa Zakrzepicy i Hemostazy ( ISTH-BAT).
Analiza genetyczna:
- Genomowy DNA zostanie wyekstrahowany za pomocą zautomatyzowanego instrumentu firmy QIAGEN dostępnego w centralnym laboratorium genetycznym w szpitalu Fondazione IRCCS Ca' Granda Maggiore Poliklinic
- WES zostanie przeprowadzony na wszystkich próbkach przy użyciu aparatu NextSeq 2000 w centralnym laboratorium genetycznym w szpitalu Fondazione IRCCS Ca' Granda Maggiore Poliklinic.
- Dane będą analizowane zgodnie z tą samą strategią w obu przypadkach i kontrolach. Najpierw zostanie oceniony gen VWF. Następnie analiza zostanie rozszerzona na inne geny, które zostały wcześniej opisane jako związane ze zmianami poziomu VWF. Na koniec uwzględnione zostaną dane exome.
- Oceniony zostanie związek między poziomami VWF a wariantami kandydującymi.
- Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone z uwzględnieniem częstotliwości mniejszych alleli wariantów (MAF), wieku, płci, ABO w celu kontroli pod kątem pomieszania.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Nie dotyczy
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Lombardy
-
Milan, Lombardy, Włochy, 20122
- Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, A.B.Bonomi Hemophilia and Thrombosis Center
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia dla pacjentów:
- Dorośli pacjenci, u których zdiagnozowano „niski poziom VWF” i mają VWF:Ag i/lub VWF:RCo między 30-50 IU/dl ze stosunkiem VWF:RCo/VWF:Ag > 0,6.
- Osoby, które wyraziły świadomą zgodę na udział w badaniu zgodnie z Deklaracją Helsińską
Kryteria włączenia dla zdrowych kontroli:
- Zdrowi ochotnicy bez znanych skaz krwotocznych iz ujemnymi wynikami badań przesiewowych w kierunku trombofilii
- Osoby, które wyraziły świadomą zgodę na udział w badaniu zgodnie z Deklaracją Helsińską
Kryteria wyłączenia:
- Kobiety w ciąży
- Pacjenci z nabytym zespołem choroby von Willebranda
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Podstawowa nauka
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: niski VWF
U pacjentów z niskimi poziomami VWF zostanie przeprowadzone sekwencjonowanie całego egzomu w celu zidentyfikowania możliwych wariantów genu VWF lub innych genów, które są związane ze zmniejszonymi poziomami VWF w osoczu.
Ponadto przeprowadzone zostanie badanie korelacji między zidentyfikowanymi wariantami a objawami krwawienia u pacjentów.
|
Sekwencjonowanie całego egzomu (WES), jako kompleksowy test genetyczny, zostanie wykorzystane do identyfikacji zmian w DNA pacjenta, które są przyczynowe lub związane z niskimi poziomami VWF u pacjenta.
|
|
Inny: Zdrowe kontrole
U zdrowych osób kontrolnych badacze przeanalizują sekwencjonowanie całego egzomu, aby uwzględnić warianty, które albo nie występują u zdrowych osób kontrolnych, albo są obecne, ale ze znacznie niższą częstotliwością niż u pacjentów.
|
Sekwencjonowanie całego egzomu (WES), jako kompleksowy test genetyczny, zostanie wykorzystane do identyfikacji zmian w DNA pacjenta, które są przyczynowe lub związane z niskimi poziomami VWF u pacjenta.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Warianty genetyczne w genie VWF lub innych genach związanych z niskimi poziomami VWF w osoczu
Ramy czasowe: 8 miesięcy od rozpoczęcia projektu
|
W badaniach asocjacyjnych całego genomu zidentyfikowano ponad 19 różnych genów, które wpływają na poziomy VWF w osoczu. Te geny (oprócz VWF) obejmują STXBP5, SCARA5, ABO, STAB2, STX2, TCN2, CLEC4M, PDHB/PXK/KCTD6, SLC39A8, FCHO2/TMEM171/TNPO1, HLA, GIMAP7/GIMAP4, OR13C5/NIPSNAP, DAB2IP, C2CD4B, RAB5C-KAT2A, TAB1/SYNGR1 i ARSA. Niektóre badania wykazały związek między określonymi wariantami z częstością alleli mniejszych (MAF) > 10% a zmniejszeniem poziomu VWF lub ciężkich objawów klinicznych u pacjentów z VWD. Jako główny wynik, sekwencjonowanie całego egzomu zostanie przeprowadzone u 300 osób (150 pacjentów i 150 zdrowych osób z grupy kontrolnej) w celu zidentyfikowania wariantów genu VWF lub wyżej wymienionych genów lub niektórych nowych genów, które są związane z obniżonymi poziomami VWF w osoczu. |
8 miesięcy od rozpoczęcia projektu
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Korelacja między obrazem krwawienia a zidentyfikowanymi wariantami u pacjentów z niskim VWF
Ramy czasowe: 12 miesięcy od rozpoczęcia projektu
|
Jako drugi wynik zostanie oceniony związek między zidentyfikowanymi potencjalnymi wariantami a objawami krwawienia u pacjenta.
ISTH-BAT służy do ilościowego określania objawów krwawienia.
|
12 miesięcy od rozpoczęcia projektu
|
Współpracownicy i badacze
Śledczy
- Główny śledczy: Flora Peyvandi, MD, PhD, A.Bonomi Hemophilia and Thrombosis Center, Foundation IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- James PD, Connell NT, Ameer B, Di Paola J, Eikenboom J, Giraud N, Haberichter S, Jacobs-Pratt V, Konkle B, McLintock C, McRae S, R Montgomery R, O'Donnell JS, Scappe N, Sidonio R, Flood VH, Husainat N, Kalot MA, Mustafa RA. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021 Jan 12;5(1):280-300. doi: 10.1182/bloodadvances.2020003265.
- Rodeghiero F, Castaman G, Dini E. Epidemiological investigation of the prevalence of von Willebrand's disease. Blood. 1987 Feb;69(2):454-9.
- Laffan MA, Lester W, O'Donnell JS, Will A, Tait RC, Goodeve A, Millar CM, Keeling DM. The diagnosis and management of von Willebrand disease: a United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol. 2014 Nov;167(4):453-65. doi: 10.1111/bjh.13064. Epub 2014 Aug 12. No abstract available.
- Lavin M, Aguila S, Schneppenheim S, Dalton N, Jones KL, O'Sullivan JM, O'Connell NM, Ryan K, White B, Byrne M, Rafferty M, Doyle MM, Nolan M, Preston RJS, Budde U, James P, Di Paola J, O'Donnell JS. Novel insights into the clinical phenotype and pathophysiology underlying low VWF levels. Blood. 2017 Nov 23;130(21):2344-2353. doi: 10.1182/blood-2017-05-786699. Epub 2017 Sep 15.
- Flood VH, Christopherson PA, Gill JC, Friedman KD, Haberichter SL, Bellissimo DB, Udani RA, Dasgupta M, Hoffmann RG, Ragni MV, Shapiro AD, Lusher JM, Lentz SR, Abshire TC, Leissinger C, Hoots WK, Manco-Johnson MJ, Gruppo RA, Boggio LN, Montgomery KT, Goodeve AC, James PD, Lillicrap D, Peake IR, Montgomery RR. Clinical and laboratory variability in a cohort of patients diagnosed with type 1 VWD in the United States. Blood. 2016 May 19;127(20):2481-8. doi: 10.1182/blood-2015-10-673681. Epub 2016 Feb 9.
- Sabater-Lleal M, Huffman JE, de Vries PS, Marten J, Mastrangelo MA, Song C, Pankratz N, Ward-Caviness CK, Yanek LR, Trompet S, Delgado GE, Guo X, Bartz TM, Martinez-Perez A, Germain M, de Haan HG, Ozel AB, Polasek O, Smith AV, Eicher JD, Reiner AP, Tang W, Davies NM, Stott DJ, Rotter JI, Tofler GH, Boerwinkle E, de Maat MPM, Kleber ME, Welsh P, Brody JA, Chen MH, Vaidya D, Soria JM, Suchon P, van Hylckama Vlieg A, Desch KC, Kolcic I, Joshi PK, Launer LJ, Harris TB, Campbell H, Rudan I, Becker DM, Li JZ, Rivadeneira F, Uitterlinden AG, Hofman A, Franco OH, Cushman M, Psaty BM, Morange PE, McKnight B, Chong MR, Fernandez-Cadenas I, Rosand J, Lindgren A; INVENT Consortium; MEGASTROKE Consortium of the International Stroke Genetics Consortium (ISGC); Gudnason V, Wilson JF, Hayward C, Ginsburg D, Fornage M, Rosendaal FR, Souto JC, Becker LC, Jenny NS, Marz W, Jukema JW, Dehghan A, Tregouet DA, Morrison AC, Johnson AD, O'Donnell CJ, Strachan DP, Lowenstein CJ, Smith NL. Genome-Wide Association Transethnic Meta-Analyses Identifies Novel Associations Regulating Coagulation Factor VIII and von Willebrand Factor Plasma Levels. Circulation. 2019 Jan 29;139(5):620-635. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034532.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby genetyczne, wrodzone
- Choroby hematologiczne
- Zaburzenia krzepnięcia krwi
- Zaburzenia krwotoczne
- Zaburzenia płytek krwi
- Zaburzenia krzepnięcia krwi, dziedziczne
- Zaburzenia krzepnięcia białek
- Wrodzone, dziedziczne i noworodkowe choroby i nieprawidłowości
- Choroby hemowe i limfatyczne
- Choroby von Willebrand
- Genom
- Struktury genetyczne
- Zjawiska genetyczne
- Exom
Inne numery identyfikacyjne badania
- 2392
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Opis planu IPD
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .