治療抵抗性うつ病における IMPase (OxIMP)

エブセレンは治療抵抗性うつ病（TRD）の新薬となる可能性がある。

臨床的うつ病は重要な公衆衛生上の問題であり、狭心症、関節炎、喘息、糖尿病などの他の一般的な病気よりもさらに大きな病気の負担と関連しています。 専門の精神科治療を受けているうつ病患者にとって、病気の負担は特に大きく、現在の治療法ではうまくいかないことが多く、通常は重大な機能障害を経験し、自殺の危険性が著しく高くなります。 このような患者の転帰を改善する上での制限要因は、いわゆる「TRD」に対する許容可能な薬理学的アプローチの欠如である。 最近の大規模なランダム化試験では、専門的な心理的および薬理学的治療を受けられる気分障害専門サービスでさえ、「通常の治療」と比較して治療反応率を向上させるのに苦労しました。 これは、TRD の管理を改善するには、専門クリニックへのアクセスを改善するだけではなく、より効果的で忍容性の高い新しい治療法が必要であることを示しています。

現在の研究の主な目的は、TRD患者における潜在的な新しいリチウム模倣薬であるエブセレンの有用性を調べることである。 リチウム自体は、効果のない抗うつ薬の「追加」治療法として TRD の管理に有効であることが知られています。 しかし、忍容性と安全性が低く、定期的な血液検査が必要なため、患者と臨床医の両方にとって受け入れられにくい結果となっています。

リチウムには多くの薬理学的標的がありますが、イノシトールモノホスファターゼ（IMPase）と呼ばれる酵素の阻害は、気分障害におけるリチウムの治療効果の重要な候補です。 しかし、この潜在的なメカニズムは、うつ病患者ではこれまでテストされていませんでした。 エブセレンは有機セレン化合物で、元々は脳卒中後の神経保護に使用する抗酸化物質として開発されました。 臨床試験ではエブセレンが安全で忍容性が高いことが示されましたが、脳卒中患者に対する治療効果は限定的であり、商業開発は中止されました。 オックスフォード大学薬学部でのその後の研究により、エブセレンは生物学的に利用可能で脳浸透性のイノシトールモノホスファターゼ（IMPase）阻害剤であることが判明しました（Ki ≈ 1 μM）(8)。 この発見は、TRD におけるリチウムの治療効果における IMPase 阻害の役割をテストする手段としてエブセレンを使用する機会を提供します。

最近、オックスフォード大学精神科で開発された実験医学モデルは、抗うつ薬に対する患者の反応性の初期の代用マーカーを説明する上で有望であることが示されました。 従来、新規抗うつ薬の可能性のある化合物を動物実験からヒトに応用するには、費用がかかり、何年もかかるプラセボ対照臨床試験が必要でした。 うつ病および抗うつ薬作用の代替マーカーの使用を利用した、より新しい、より実験的な医学研究は、この分野を変革し、時間、コスト、患者の負担を最小限に抑えながら開発決定を洗練させる可能性を秘めています。

研究者らがこのプロセスのために開発した抗うつ薬の有効性の代替マーカーは、うつ病と抗うつ作用の認知理論に基づいています。 うつ病の認知理論は、障害の病因と維持における情報処理における否定的な感情的バイアスの役割を概説しています。 例えば、対照と比較して、うつ病患者は、あいまいな表情を否定的であると認識し、明示的記憶パラダイムと間接的記憶パラダイムの両方で否定的な自己関連情報を検索する可能性が高くなります。 これらの認知バイアスは、うつ状態の持続に重要な役割を果たしていると考えられています。なぜなら、否定的な認識や記憶へのアクセスが容易になると、うつ気分が維持され、誇張され、自己永続的なサイクルにつながるためです。

重要なのは、抗うつ薬治療の初期に認知バイアスが変化し、比較的少数の患者グループで感情処理に前向きな変化が見られることです。 その後の研究では、感情処理における初期の前向きな変化が、抗うつ薬による最終的な治療結果を予測することが示されました。

研究者らは以前、健康なボランティアにおけるエブセレンの効果を評価するためにこれらの実験医学的アプローチを使用した。 研究者らは、エブセレンを1日2回、600mgおよび1200mgを1日2回投与すると、一部のポジティブな感情の認識が高まることを発見した。この効果は、数多くの定型および非定型抗うつ薬で研究者らが指摘しており、臨床抗うつ薬の強力な予測因子である。アクティビティ。 研究者らは磁気共鳴分光法（MRS）も利用し、エブセレンによる治療後の脳イノシトールの減少を実証した。 これは、この研究で提案された用量でのエブセレンの IMPase 標的関与の証拠を提供します。 したがって、研究者らは現在、エブセレンが実験医学的アプローチを使用して、TRD患者の臨床集団における潜在的な抗うつメカニズムとしてIMPase阻害をテストする有効な手段であることを示す実質的なデータを入手している。