IMPase bij therapieresistente depressie (OxIMP)

Ebselen, een potentieel nieuw medicijn voor behandelingsresistente depressie (TRD).

Klinische depressie is een belangrijk probleem voor de volksgezondheid, geassocieerd met een nog grotere ziektelast dan andere veel voorkomende ziekten zoals angina, artritis, astma en diabetes. De ziektelast is bijzonder hoog voor depressieve patiënten in de specialistische psychiatrische zorg, die het vaak slecht doen met de huidige behandelingen en die doorgaans een aanzienlijke functionele beperking ervaren met een aanzienlijk verhoogd risico op zelfmoord. Een beperkende factor bij het verbeteren van de uitkomst voor dergelijke patiënten is het gebrek aan aanvaardbare farmacologische benaderingen voor zogenaamde 'TRD'. In een recent groot gerandomiseerd onderzoek hadden zelfs gespecialiseerde diensten voor stemmingsstoornissen met toegang tot deskundige psychologische en farmacologische behandeling moeite om de therapeutische respons te verbeteren in vergelijking met 'behandeling zoals gewoonlijk'. Dit geeft aan dat het verbeteren van het beheer van TRD meer vereist dan verbeterde toegang tot gespecialiseerde klinieken - nieuwe, effectievere en beter getolereerde therapieën zijn nodig.

Het belangrijkste doel van de huidige studie is het onderzoeken van het nut van een mogelijk nieuw lithium-mimetisch medicijn, ebselen, bij patiënten met TRD. Van lithium zelf is bekend dat het effectief is bij het behandelen van TRD als een 'add-on'-behandeling voor ineffectieve antidepressiva. De slechte verdraagbaarheid en veiligheid en de noodzaak van regelmatige bloedtesten hebben er echter toe geleid dat het een lage acceptatie heeft voor zowel patiënten als clinici.

Lithium heeft veel farmacologische doelen, maar remming van een enzym genaamd inositol monofosfatase (IMPase) is een belangrijke kandidaat voor zijn therapeutische effecten bij stemmingsstoornissen. Dit potentiële mechanisme is echter niet eerder getest bij depressieve patiënten. Ebselen is een organoseleniumverbinding, oorspronkelijk ontwikkeld als antioxidant voor gebruik bij neuroprotectie na een beroerte. Hoewel uit klinische onderzoeken bleek dat ebselen veilig was en goed werd verdragen, was de therapeutische activiteit ervan bij patiënten met een beroerte beperkt en werd de commerciële ontwikkeling stopgezet. Uit later werk aan de afdeling Farmacologie van de Universiteit van Oxford bleek dat ebselen een biologisch beschikbare en hersenpenetrerende remmer is van inositolmonofosfatase (IMPase) (Ki ≈ 1 μM) (8). Deze bevinding biedt de mogelijkheid om ebselen te gebruiken als middel om de rol van IMPase-remming in het therapeutische effect van lithium bij TRD te testen.

Onlangs hebben experimentele geneeskundemodellen ontwikkeld in de afdeling psychiatrie van de Universiteit van Oxford veelbelovend getoond in het beschrijven van vroege surrogaatmarkers van de reactie van patiënten op antidepressiva. Traditioneel heeft de vertaling van nieuwe potentiële antidepressiva van dierstudies naar mensen placebogecontroleerde klinische onderzoeken met zich meegebracht die duur zijn en vele jaren duren. De nieuwere, meer experimentele geneeskundestudies die gebruik maken van het gebruik van surrogaatmarkers voor depressie en de werking van antidepressiva hebben het potentieel om dit veld te transformeren en ontwikkelingsbeslissingen te verfijnen terwijl tijd en kosten en belasting voor patiënten worden geminimaliseerd.

De surrogaatmarkers van de werkzaamheid van antidepressiva die de onderzoekers voor dit proces hebben ontwikkeld, zijn gebaseerd op cognitieve theorieën over depressie en de werking van antidepressiva. Cognitieve theorieën over depressie schetsen de rol van negatieve emotionele vooroordelen bij informatieverwerking bij de etiologie en instandhouding van de stoornis. In vergelijking met controles hebben depressieve patiënten bijvoorbeeld een grotere kans om dubbelzinnige gezichtsuitdrukkingen als negatief te ervaren en om negatieve zelfrelevante informatie op te halen in zowel expliciete als indirecte geheugenparadigma's. Aangenomen wordt dat deze cognitieve vooroordelen een sleutelrol spelen bij het voortbestaan ​​van de depressieve toestand, omdat een grotere toegankelijkheid van negatieve percepties en herinneringen de depressieve stemming handhaaft en overdrijft, wat leidt tot een zichzelf in stand houdende cyclus.

Belangrijk is dat cognitieve vooroordelen vroeg in de behandeling met antidepressiva verschuiven en dat positieve veranderingen in emotionele verwerking kunnen worden aangetoond in relatief kleine groepen patiënten. Latere studies toonden aan dat vroege positieve verschuivingen in emotionele verwerking de uiteindelijke therapeutische uitkomst van antidepressiva voorspellen.

De onderzoekers hebben deze experimentele geneeskundige benaderingen eerder gebruikt om de effecten van ebselen bij gezonde vrijwilligers te beoordelen. De onderzoekers ontdekten dat ebselen, gegeven in een dosis van 600 mg en tweemaal daags 1200 mg, een grotere herkenning van sommige positieve emoties veroorzaakte, een effect dat de onderzoekers hebben opgemerkt bij tal van typische en atypische antidepressiva en een sterke voorspeller van klinische antidepressiva. activiteit. De onderzoekers maakten ook gebruik van magnetische resonantiespectroscopie (MRS) en toonden een vermindering van inositol in de hersenen aan na behandeling met ebselen. Dit levert bewijs voor IMPase-doelbetrokkenheid van ebselen bij de dosis die voor deze studie wordt voorgesteld. Daarom hebben de onderzoekers nu substantiële gegevens die aangeven dat ebselen een geldig middel is om IMPase-remming te testen als een potentieel antidepressivummechanisme in een klinische populatie van TRD-patiënten, met behulp van een experimentele geneeskundebenadering.