IMPase i behandlingsresistent depresjon (OxIMP)

Ebselen, et potensielt nytt medikament for behandlingsresistent depresjon (TRD).

Klinisk depresjon er et viktig folkehelseproblem, forbundet med en enda større sykdomsbyrde enn andre vanlige sykdommer som angina, leddgikt, astma og diabetes. Sykdomsbyrden er spesielt høy for deprimerte pasienter i psykiatrisk spesialist som ofte kommer dårlig ut med dagens behandlinger og som typisk opplever betydelig funksjonshemming med betydelig økt risiko for selvmord. En begrensende faktor for å forbedre resultatet for slike pasienter er mangelen på akseptable farmakologiske tilnærminger for såkalt 'TRD'. I en nylig stor randomisert studie kjempet til og med spesialisttjenester i humørsykdom med tilgang til psykologisk og farmakologisk ekspertbehandling med å forbedre terapeutiske responsrater sammenlignet med "behandling som vanlig". Dette indikerer at forbedring av håndteringen av TRD krever mer enn forbedret tilgang til spesialistklinikker – nye, mer effektive og bedre tolererte terapier er nødvendig.

Hovedmålet med denne studien er å undersøke nytten av et potensielt nytt litiummimetisk legemiddel, ebselen, hos pasienter med TRD. Litium i seg selv er kjent for å være effektivt i behandlingen av TRD som en "tilleggsbehandling" til ineffektiv antidepressiv medisin. Imidlertid har dens dårlige tolerabilitet og sikkerhet og behovet for regelmessige blodprøver resultert i at det har en lav aksept for både pasienter og klinikere.

Litium har mange farmakologiske mål, men hemming av et enzym kalt inositolmonofosfatase (IMPase) er en viktig kandidat for dets terapeutiske effekter ved stemningslidelser. Denne potensielle mekanismen har imidlertid ikke blitt testet tidligere hos deprimerte pasienter. Ebselen er en organoseleniumforbindelse, opprinnelig utviklet som en antioksidant for bruk i nevrobeskyttelse, etter hjerneslag. Selv om kliniske studier indikerte at ebselen var trygt og godt tolerert, var dens terapeutiske aktivitet hos slagpasienter begrenset og dens kommersielle utvikling ble stoppet. Etterfølgende arbeid ved University of Oxfords Department of Pharmacology fant at ebselen er en biotilgjengelig og hjernepenetrerende hemmer av inositolmonofosfatase (IMPase) (Ki ≈ 1 μM) (8). Dette funnet gir en mulighet til å bruke ebselen som et middel til å teste rollen til IMPase-hemming i den terapeutiske effekten av litium i TRD.

Nylig har eksperimentelle medisinmodeller utviklet ved University of Oxfords Department of Psychiatry vist lovende når det gjelder å beskrive tidlige surrogatmarkører for pasientens respons på antidepressiva. Tradisjonelt har oversettelsen av nye potensielle antidepressiva forbindelser fra dyrestudier til mennesker involvert placebokontrollerte kliniske studier som er dyre og tar mange år. De nyere, mer eksperimentelle medisinstudiene som utnytter bruken av surrogatmarkører for depresjon og antidepressiv medikamentvirkning har potensial til å transformere dette feltet og avgrense utviklingsbeslutninger samtidig som man minimerer tid og kostnader og byrder på pasientene.

Surrogatmarkørene for antidepressiv effekt som etterforskerne har utviklet for denne prosessen er basert på kognitive teorier om depresjon og antidepressiv virkning. Kognitive teorier om depresjon skisserer rollen til negative emosjonelle skjevheter i informasjonsbehandling i etiologien og vedlikeholdet av lidelsen. For eksempel, sammenlignet med kontroller, er det mer sannsynlig at deprimerte pasienter oppfatter tvetydige ansiktsuttrykk som negative og henter negativ selvrelevant informasjon i både eksplisitte og indirekte minneparadigmer. Disse kognitive skjevhetene antas å spille en nøkkelrolle i vedvarende deprimert tilstand fordi økt tilgjengelighet for negative oppfatninger og minner opprettholder og overdriver den deprimerte stemningen som fører til en selvforevigende syklus.

Viktigere er at kognitive skjevheter skifter tidlig i antidepressiv behandling, og positive endringer i emosjonell prosessering kan påvises hos relativt små pasientgrupper. Etterfølgende studier viste at tidlige positive endringer i emosjonell prosessering forutsier et eventuelt terapeutisk resultat av antidepressiva.

Etterforskerne har tidligere brukt disse eksperimentelle medisintilnærmingene for å vurdere effekten av ebselen hos friske frivillige. Etterforskerne fant at gitt i en dose på 600 mg, så vel som 1200 mg to ganger daglig, ga ebselen en større gjenkjennelse av noen positive følelser, en effekt etterforskerne har lagt merke til med en rekke typiske og atypiske antidepressiva og en sterk prediktor for klinisk antidepressiva. aktivitet. Forskerne brukte også magnetisk resonansspektroskopi (MRS), og viste en reduksjon i hjerneinositol etter behandling med ebselen. Dette gir bevis for IMPase-målengasjement av ebselen ved dosen foreslått for denne studien. Derfor har etterforskerne nå betydelige data som indikerer at ebselen er et gyldig middel for å teste IMPase-hemming som en potensiell antidepressiv mekanisme i en klinisk populasjon av TRD-pasienter, ved bruk av en eksperimentell medisintilnærming.